Uma combinação de abordagem biológica e computacional para estudar as interações proteína-proteína (PPIs) entre as proteínas virais e do hospedeiro, a fim de identificar e reaproveitar drogas para um tratamento eficaz de COVID-19 e, possivelmente, também de outras infecções
As estratégias usuais para lidar com infecções virais envolvem o desenvolvimento de drogas antivirais e o desenvolvimento de vacinas. Na atual crise sem precedentes, o mundo está enfrentando devido a Covid-19 causado por SARS-CoV-2 vírus, os resultados de ambas as abordagens acima parecem muito distantes para fornecer resultados promissores.
Uma equipe de pesquisadores internacionais recentemente (1) adotou uma nova abordagem (com base em como os vírus interagem com os hospedeiros) para “redirecionar” os medicamentos existentes, identificando novos medicamentos em desenvolvimento, que poderiam ajudar a combater a infecção por COVID-19 de forma eficaz. Para entender como o SARS-CoV-2 interage com os humanos, os pesquisadores usaram uma combinação de técnicas biológicas e computacionais para criar um “mapa” de proteínas humanas com as quais as proteínas virais interagem e usam para causar infecção em humanos. Os pesquisadores foram capazes de identificar mais de 300 proteínas humanas que interagem com as 26 proteínas virais utilizadas no estudo (2). A próxima etapa foi identificar quais dos medicamentos existentes, bem como aqueles em desenvolvimento, podem ser “reaproveitado”Para tratar a infecção por COVID-19 visando essas proteínas humanas.
A pesquisa levou à identificação de duas classes de drogas que poderiam efetivamente tratar e reduzir a doença COVID-19: inibidores da tradução de proteínas, incluindo zotatifina e ternatina-4 / plitidepsina, e drogas que são responsáveis pela modulação de proteínas dos receptores Sigma1 e Sigma 2 dentro do célula incluindo progesterona, PB28, PD-144418, hidroxicloroquina, os medicamentos antipsicóticos haloperidol e cloperazina, siramesina, um antidepressivo e ansiolítico e os anti-histamínicos clemastina e cloperastina.
Dos inibidores da tradução de proteínas, o efeito antiviral mais forte in vitro contra COVID-19 foi observado com zotatifina, que está atualmente em ensaios clínicos para câncer, e ternatina-4 / plitidepsina, que foi aprovada pela FDA para o tratamento de mieloma múltiplo.
Entre as drogas que modulam os receptores Sigma1 e Sigma2, o antipsicótico haloperidol, usado no tratamento da esquizofrenia, exibiu atividade antiviral contra o SARS-CoV-2. Dois potentes anti-histamínicos, clemastina e cloperastina, também exibiram atividade antiviral, assim como PB28. O efeito antiviral mostrado pelo PB28 foi aproximadamente 20 vezes maior do que a hidroxicloroquina. A hidroxicloroquina, por outro lado, mostrou que, além de atingir os receptores Sigma1 e -2, também se liga a uma proteína conhecida como hERG, conhecida por regular a atividade elétrica do coração. Esses resultados podem ajudar a explicar os possíveis riscos associados ao uso de hidroxicloroquina e seus derivados como uma terapia potencial para COVID-19.
Embora os estudos in vitro mencionados acima tenham produzido resultados promissores, a 'prova do pudim' dependerá de como essas moléculas de fármaco em potencial se sairão em testes clínicos e levarão a um tratamento aprovado para COVID-19 em breve. A singularidade do estudo é que ele amplia nosso conhecimento sobre nosso entendimento básico de como o vírus interage com o hospedeiro, levando à identificação de proteínas humanas que interagem com proteínas virais e revelando compostos que de outra forma não seriam óbvios para estudar em um ambiente viral.
As informações reveladas a partir deste estudo não só ajudaram os cientistas a identificar candidatos a medicamentos promissores rapidamente para a realização de ensaios clínicos, mas podem ser usadas para compreender e antecipar o efeito dos tratamentos já acontecendo na clínica e também podem ser estendidas para a descoberta de medicamentos contra outros doenças virais e não virais.
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Referências:
1. The Institut Pasteur, 2020. Revelando como o SARS-COV-2 sequestra células humanas; Aponta para drogas com potencial para combater COVID-19 e uma droga que auxilia no seu crescimento infeccioso. COMUNICADO DE IMPRENSA Publicado em 30 de abril de 2020. Disponível online em https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Acessado em 06 de maio de 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. Um mapa de interação da proteína SARS-CoV-2 revela alvos para reaproveitamento de drogas. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
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