Uso potencial de novas drogas direcionadas a GABA no transtorno por uso de álcool

Uso de GABA_B (GABA tipo B) agonista, ADX71441, em ensaios pré-clínicos causou reduções significativas na ingestão de álcool. A droga reduziu drasticamente a motivação para beber e os comportamentos de busca de álcool.

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório¹. GABA é um dos neurotransmissores que tem sua sinalização influenciada pelo álcool² e é importante para a manifestação dos efeitos fisiológicos do álcool. Uma recente exploração de um romance GABA_B (GABA tipo B) modulador alostérico positivo para o receptor (uma molécula que se liga a uma área em um receptor fora do sítio ativo para aumentar a capacidade das moléculas de se ligar ao receptor, aumentando assim a ativação do receptor) mostra vantagens promissoras no tratamento álcool transtorno de uso¹.

O GABA tipo A (GABA_A) receptor também está envolvido nos efeitos do álcool no sistema nervoso central (SNC), pois o etanol aumenta a ação do GABA no GABA_A receptores³. Isso é corroborado pela descoberta de que o benzodiazepínico, flumazenil, que é um modulador alostérico negativo do GABA_A receptor (uma molécula que se liga a uma área em um receptor fora do local ativo para diminuir a capacidade das moléculas de se ligarem ao receptor, diminuindo assim a ativação do receptor), reverte os efeitos intoxicantes do etanol³. Além disso, o flumazenil também remove o aumento da agressividade e sonolência experimentada pelo álcool³ mostrando que o GABA_A O receptor também está fortemente envolvido nos efeitos fisiológicos do álcool e é um alvo eficaz no bloqueio das mudanças comportamentais induzidas pelo etanol.

O papel do GABA_B receptor no uso de álcool também foi explorado, e um GABA_B agonista do receptor baclofeno foi aprovado como tratamento para transtorno por uso de álcool em França¹. GABA_B os agonistas do receptor causam efeitos anticonvulsivantes e ansiolíticos, e o baclofeno é usado para tratar a espasticidade¹. O baclofeno reduz a motivação dos roedores para autoadministrar drogas aditivas, provavelmente devido ao seu efeito observado de redução da liberação de morfina, cocaína e dopamina induzida pela nicotina no núcleo accumbens¹ onde a liberação de dopamina causa reforço de comportamentos aditivos⁴. No entanto, apesar do GABA_B capacidade do agonista baclofen de ajudar a tratar o transtorno por uso de álcool¹, o baclofeno tem vários efeitos colaterais, como sedação e desenvolvimento de tolerância, sugerindo que o GABA_B moduladores alostéricos de receptor positivo (PAMs) podem merecer ensaios para buscar um medicamento com um melhor índice terapêutico¹.

Um romance GABA_B PAM, ADX71441, em testes com roedores causou reduções significativas na ingestão de álcool (até 65% com a dose mais alta de 200 mg / kg)¹. A droga reduziu drasticamente a motivação para beber e os comportamentos de busca de álcool¹, sugerindo a inibição da resposta à dopamina induzida pelo álcool e, portanto, redução do vício. ADX71441 também causou uma redução significativa na procura de álcool causada por ambientes preditivos de álcool e exposição a um estresse, sugerindo o uso terapêutico na prevenção da recaída do transtorno do uso de álcool, visto que mais de 50% dos pacientes recaem em apenas 3 meses¹. Estudos pré-clínicos sugerem a superioridade do GABA_B PAMs em termos de eficácia para efeitos colaterais. Isso garante mais pesquisas e testes para trazer novos medicamentos para tratar o transtorno por uso de álcool¹ , reduzindo assim o consumo abusivo de álcool, que causa um enorme fardo na saúde e no bem-estar econômico em todo o mundo.

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Referências:  

1. Eric Augier, Avanços recentes no potencial dos moduladores alostéricos positivos do GABA_B Receptor para tratar transtorno por uso de álcool, Álcool e Alcoolismo, Volume 56, Edição 2, março de 2021, páginas 139-148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmissores no alcoolismo: Uma revisão dos estudos neurobiológicos e genéticos. Jornal indiano de genética humana, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). O papel dos receptores GABAA na mediação dos efeitos do álcool no sistema nervoso central. Jornal de psiquiatria e neurociência: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Disponível em https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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