Experimentos em camundongos mostram que a injeção de oligonucleotídeos antisense modificados com ácido nucleico em ponte de amino (amNA-ASO) no cérebro é uma abordagem potente e eficiente para direcionar a proteína SNCA para o tratamento da doença de Parkinson
Mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de Doença de Parkinson - um distúrbio neurodegenerativo em que os pacientes apresentam perda de neurônios dopaminérgicos no cérebro. Os sintomas desta doença incluem tremores, rigidez muscular, lentidão de movimentos e perda de postura. A causa exata do Parkinson não é clara e acredita-se que tanto os fatores genéticos quanto os fatores ambientais tenham implicações importantes. Não há tratamento para controlar o início e a progressão deste doença. Os tratamentos disponíveis para Parkinson ' doença só ajuda no manejo dos sintomas.
Uma característica fundamental da doença de Parkinson é a presença de corpos de Lewy – aglomerados de substâncias dentro cérebro células. Em pacientes com Parkinson, níveis aumentados de uma proteína natural e comum chamada alfa-sinucleína (SNCA) acumulam-se nestes corpos de Lewy em forma de aglomerados que não podem ser decompostos. Está bem estabelecido que níveis aumentados de SNCA aumentam o risco de doença de Parkinson, pois causa disfunção e toxicidade. SNCA é uma terapêutica promissora para o Parkinson.
Em um estudo publicado em 21 de maio em Relatórios Científicos, os cientistas objetivaram atingir a alfa-sinucleína para um novo tratamento possível para o mal de Parkinson, utilizando terapia genética in vivo experimentos. Impedir a expressão desta proteína crucial pode atrasar o início ou provavelmente modificar o curso da doença. O oligonucleotídeo antisense (ASO) é uma terapia genética potencial para direcionar o gene SNCA. No trabalho atual, os pesquisadores se propuseram a melhorar a eficácia dos ASOs para in vivo experimentos. Depois de projetar fragmentos curtos de DNA que são imagens espelhadas de seções do produto do gene da alfa-sinucleína, os pesquisadores estabeleceram os fragmentos genéticos adicionando pontes de aminoácidos através do emprego de radicais amino para conectar moléculas. Os fragmentos agora são chamados de oligonucleotídeos antisense modificados com ácido nucleico em ponte de amino (amNA-ASO) têm mais estabilidade, menor toxicidade e mais potência para direcionar SNCA. Eles escolheram uma sequência de 15 nucleotídeos (após a triagem de cerca de 50 variantes) que diminui com sucesso os níveis de mRNA da alfa-sinucleína em 81%. O amNA-ASO foi capaz de se ligar à sua sequência de mRNA correspondente e evitar que a informação genética fosse traduzida em proteína alfa-sinucleína.
Eles testaram este amNA-ASO de 15 nucleotídeos em um modelo de camundongo com Parkinson, onde foi entregue com sucesso ao cérebro diretamente via injeção intracerebroventricular sem necessidade de assistência de transportadores químicos. Também diminuiu a produção de alfa-sinucleína em ratos, reduzindo assim a gravidade dos sintomas da doença após cerca de 27 dias de administração. Um único injeção foi capaz de fazer a tarefa. Resultados semelhantes foram observados em células humanas cultivadas em laboratório.
O estudo atual mostra que a terapia gênica usando alfa-sinucleína visando amNA-ASOs é uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento da doença de Parkinson e algumas outras formas de demência. Este é o primeiro estudo a mostrar a administração intracerebroventricular de ASO (pelo uso de amNA-ASO) sem a necessidade de um portador ou conjugação para eliminar com sucesso os níveis de SNCA e melhorar a função motora em modelo animal da doença de Parkinson.
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Fontes)
Uehara T. et al. 2019. Oligonucleotídeos antisense modificados com ácido nucleico em ponte de amido (AmNA) visando α-sinucleína como uma nova terapia para a doença de Parkinson. Relatórios científicos. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
