Estudo em camundongos e células humanas descreve a reativação de um importante gene supressor de tumor usando um extrato vegetal, oferecendo assim uma estratégia promissora para Câncer tratamento
Câncer é a segunda principal causa de mortes em todo o mundo. No câncer, várias alterações genéticas e epigenéticas são herdadas ou adquiridas somaticamente. Essas alterações envolvidas no desenvolvimento do câncer são de dois tipos distintos - (a) ativação ou 'ganho de função' de oncogenes celulares e (b) inativação ou 'perda de função' de genes supressores de tumor. Tumor genes supressores normalmente inibem a proliferação celular e o desenvolvimento de tumores. Se forem desativados, os reguladores negativos da proliferação celular são perdidos e isso contribui para a proliferação anormal das células tumorais. Reativação de supressores de tumor como uma estratégia potencial para o tratamento de humanos cancros foi pesquisado, mas não explorado com tantos detalhes quanto os estudos de inibição de proteínas oncogênicas.
Um potente gene supressor de tumor chamado PTEN é o gene mais comumente mutado, deletado, regulado negativamente ou silenciado em cânceres humanos. PTEN é uma fosfatase ativa como um dímero na membrana plasmática. Se as mutações PTEN forem herdadas, podem causar síndromes como suscetibilidade a Câncer e defeitos de desenvolvimento. As células tumorais apresentam baixos níveis de PTEN. A restauração dos níveis normais de PTEN nas células cancerígenas pode permitir que o gene PTEN continue a sua atividade supressora de tumor. Sabe-se que a formação do dímero PTEN e o seu recrutamento na membrana são críticos para a sua função, no entanto, os mecanismos moleculares exactos disto ainda são desconhecidos.
Um estudo publicado no Ciência em 17 de maio de 2019 descreve uma nova via envolvendo PTEN que atua como um regulador para o controle do crescimento do tumor e é importante para o desenvolvimento do câncer. Os pesquisadores estudaram um gene chamado WWP1, que é conhecido por desempenhar um papel importante no desenvolvimento do câncer e produz uma enzima ubiquitina E3 ligase. Esta enzima é uma proteína que interage com a PTEN que inibe a atividade supressora de tumor da PTEN ao suprimir a dimerização da PTEN, o recrutamento da membrana e, portanto, suas funções. WWP1 é geneticamente aumentado em muitos cânceres, incluindo mama, próstata e fígado. Depois de explorar a estrutura tridimensional dessa enzima, os pesquisadores listaram uma pequena molécula chamada indol-3-carbinol (I3C), que poderia inibir a atividade dessa enzima. I3C, um composto natural, é um ingrediente de brócolis e outros legumes que incluem couve-flor, repolho, couve e couve de Bruxelas. É bem sabido que tais vegetais são complementos saudáveis à dieta de alguém e também seu consumo foi anteriormente associado à diminuição do risco de câncer.
O composto I3C foi administrado a camundongos propensos ao câncer (modelo de camundongo com próstata Câncer) e em linhas celulares humanas e foi observado que o I3C inibiu a atividade do WWP1, esgotando-o. Isto levou ao poder supressor tumoral restaurado do PTEN. O I3C é, portanto, um inibidor farmacológico natural do WWP1 que pode desencadear a reativação do PTEN. WWP1 parecia ser um gene alvo direto de MYC (protooncogene) para tumorigênese ou formação de tumores dirigida por MYC. O estudo mostrou que a perturbação do WWP1 é suficiente para restaurar a atividade de supressão tumoral do PTEN.
Pode não ser viável alcançar estes benefícios anticancerígenos simplesmente consumindo brócolis e outros vegetais crucíferos como alimento, uma vez que seriam necessários níveis muito elevados de consumo diário. Investigações futuras precisam se concentrar no estudo das funções do WWP1 e no desenvolvimento de seus inibidores, já que o presente estudo estabelece que a inibição da via WWP1-PTEN é promissora quando há presença de superexpressão de MYC induzida por tumor ou função anormal de PTEN. O estudo atual abre caminho para uma nova Câncer tratamento usando abordagem de reativação de supressor tumoral.
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Fontes)
Lee Y. et al. 2019. Reativação do supressor de tumor PTEN para tratamento de câncer por meio da inibição de uma via inibitória de MYC-WWP1. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
