Os pesquisadores construíram uma grande biblioteca virtual docking que ajudaria na descoberta rápida de novos medicamentos e terapêuticas
Para desenvolver novas drogas e medicamentos para doenças, uma forma potencial é 'rastrear' um grande número de moléculas terapêuticas e gerar 'pistas'. Descoberta de drogas é um processo longo e desafiador. Para acelerar o processo de descoberta de uma nova droga, as empresas farmacêuticas geralmente usam estruturas centrais (chamadas de andaimes) de moléculas semelhantes a drogas já conhecidas, uma vez que explorar uma nova molécula é árduo e caro.
Abordagem de descoberta de drogas baseada na estrutura
Modelagem computacional seguida por virtual ou em silício o encaixe de compostos químicos em uma proteína alvo é uma abordagem alternativa promissora para acelerar a descoberta e reduzir custos laboratoriais. O acoplamento molecular é agora parte integrante da estrutura baseada em computador. design de drogas. Muitos programas de software como AutoDock e DOCK estão disponíveis, os quais podem realizar o acoplamento de forma autônoma em sistemas de computador de alta configuração. A estrutura macromolecular 3-D do receptor alvo é obtida de um método experimental como cristalografia de raios-X ou através de silício modelagem de homologia. ZINC é um banco de dados de código aberto disponível gratuitamente de 230 milhões de compostos disponíveis no mercado em formato 3D para download, que pode ser usado para encaixe molecular e triagem virtual Após encaixe, as moléculas podem ser analisadas visualmente em quão bem elas se encaixam na proteína receptora. Esta análise inclui suas energias de ligação calculadas e suas conformações 3D. A interação entre um composto e a proteína alvo pode fornecer informações sobre as propriedades farmacológicas daquela molécula. A modelagem computacional e o encaixe fornecem uma oportunidade de rastrear um grande número de moléculas antes de prosseguir para o laboratório úmido, cortando recursos porque apenas uma infraestrutura computacional precisa ser configurada.
Construindo e utilizando uma grande biblioteca para acoplamento in silico
Em um novo estudo publicado em Natureza, os pesquisadores analisaram o encaixe virtual baseado na estrutura de uma biblioteca contendo impressionantes 170 milhões de moléculas. Esta biblioteca é baseada em um estudo anterior que usou o método de acoplamento baseado em estrutura virtual para entender os efeitos de um medicamento antipsicótico e acoplamento de LSD a seus respectivos receptores. Este estudo ajudou a desenvolver com sucesso um analgésico que pode se ligar seletivamente a um analgésico sem os efeitos colaterais da morfina.
Sabe-se da existência de milhões de diversas moléculas semelhantes a drogas, mas elas são inacessíveis devido às limitações enfrentadas na construção de bibliotecas moleculares. Uma técnica de encaixe virtual pode mostrar falsos positivos chamados de 'iscas', que podem ser bem encaixados em silício mas eles não seriam capazes de alcançar resultados semelhantes em testes de laboratório e podem ser biologicamente inativos. Para superar esse cenário, os pesquisadores se concentraram em moléculas que eram de 130 reações químicas bem caracterizadas e compreendidas, utilizando 70,000 blocos de construção químicos diferentes. A biblioteca é muito diversificada, pois representa 10.7 milhões de andaimes que não faziam parte de nenhuma outra biblioteca. Esses compostos foram simulados no computador e isso contribuiu para o crescimento da biblioteca e limitou a presença de iscas.
Os pesquisadores realizaram experimentos de docking usando estruturas de cristal de raios-X de dois receptores, primeiro o receptor de dopamina D4 - uma importante proteína pertencente à família de receptores acoplados à proteína G que realiza ações da dopamina - mensageiro químico do cérebro. Acredita-se que o receptor D4 desempenhe um papel central na cognição e em outras funções do cérebro que são afetadas durante uma doença mental. Em segundo lugar, eles realizaram a ancoragem em uma enzima AmpC, que é uma das principais causas de resistência a certos antibióticos e é difícil de bloquear. As 549 moléculas principais do acoplamento do receptor D4 e as 44 principais da enzima AmpC foram selecionadas, sintetizadas e testadas em laboratório. Os resultados indicaram que várias moléculas se ligam forte e especificamente ao receptor D4 (embora não aos receptores D2 e D3, que estão intimamente relacionados ao D4). Uma molécula, um forte aglutinante da enzima AmpC, era desconhecida até agora. Os resultados do docking foram indicativos dos resultados dos testes no bioensaio.
A biblioteca usada no estudo atual é grande e diversa e, portanto, os resultados foram robustos e claros, confirmando que o encaixe virtual com grandes bibliotecas pode prever melhor e, portanto, superar vários estudos usando bibliotecas menores. Os compostos usados neste estudo estão disponíveis gratuitamente na biblioteca ZINC, que está sendo expandida e deve crescer até a marca de 1 bilhão em 2020. O processo de primeiro descobrir um chumbo e, em seguida, projetá-lo em uma droga continua desafiador, mas uma biblioteca maior fornecerá acesso a novos compostos químicos que podem levar a descobertas surpreendentes. Este estudo mostra in silico modelagem computacional e docking usando bibliotecas poderosas como uma abordagem promissora para descobrir novos compostos terapêuticos potenciais para diferentes doenças.
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{Você pode ler o artigo de pesquisa original clicando no link DOI fornecido abaixo na lista de fontes citadas}
Fontes)
1. Lyu J et al. 2019. Acoplamento de biblioteca ultragrande para descoberta de novos quimiotipos. Natureza.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T e Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligante Discovery para todos. J. Chem. Inf. Modelo.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
