MM3122: Um candidato principal para um novo medicamento antiviral contra COVID-19

TMPRSS2 é um importante alvo para o desenvolvimento de drogas antivirais contra COVID-19. MM3122 é um candidato líder que tem mostrado resultados promissores in vitro e em modelos animais.  

Hunt está em busca de um romance antiviral drogas contra a COVID-19, uma doença que causou estragos nos últimos 2 anos e derrubou as economias de vários países do mundo. O receptor ACE2 e as serina proteases transmembrana tipo 2 (TMPRSS2) representam excelentes alvos para a descoberta de medicamentos, pois ambos facilitam a entrada do vírus nas células epiteliais pulmonares¹. O domínio de ligação ao receptor (RBD) do SARS-CoV-2 vírus se liga ao receptor ACE2 e a proteína TMPRSS2 ajuda a clivar a proteína spike (S) do vírus, iniciando assim a entrada viral e também ajuda a escapar do sistema imunológico². Este artigo de revisão enfocará o papel e a expressão de TMPRSS2 na população humana e por que ele se apresenta como um alvo terapêutico atraente para o desenvolvimento de inibidores e desenvolvimento de MM3122³, um romance droga que atua como um inibidor de TMPRSS2. 

TMPRSS2 pertence ao membro da família das serina proteases e é responsável por diversos processos patológicos e fisiológicos que ocorrem no corpo humano. O TMPRSS2 cliva e ativa a proteína SARS-CoV-2 Spike durante a fusão da membrana, aumentando assim a entrada viral nas células hospedeiras. Estudos ligaram as diferenças genéticas, diferenças de gênero e padrões de expressão de TMPRSS2 com a suscetibilidade e gravidade da doença. Covid-19 doença. Foi demonstrado que a atividade do TMPRSS2 foi maior na população italiana do que nas contrapartes do Leste Asiático e da Europa, o que levou a um maior grau de mortalidade e gravidade da doença COVID-19 na Itália⁴. Além disso, a expressão de TMPRSS2 aumenta com a idade, o que torna os idosos mais vulneráveis ​​ao COVID-19⁵. Outro estudo mostrou que níveis mais elevados de testosterona estão ligados ao aumento da expressão de TMPRSS2¹, tornando assim a população masculina mais vulnerável ao COVID-19 em comparação com as mulheres na faixa etária mais velha. A maior expressão de TMPRSS2 foi implicada no desenvolvimento de câncer de próstata em homens⁶. 

O desenvolvimento do MM3122 foi baseado em estruturas racionais droga projeto. Este pertence à classe de compostos conhecidos como cetobenzotiazóis, que são estruturalmente distintos e apresentam atividade melhorada em relação aos inibidores conhecidos existentes, como Camostat e Nafamostat. MM3122 tinha um IC₅₀ (metade da concentração inibitória máxima) de 340 pM (picomolar) contra a proteína TMPRSS2 expressa de forma recombinante e um EC₅₀ de 74 nM na inibição dos efeitos citopáticos induzidos pelo vírus SARS-CoV-2 em células Calu-3³. Com base em estudos em camundongos, o MM3122 exibe excelente estabilidade metabólica e segurança e tem meia-vida de 8.6 h no plasma e 7.5 h no tecido pulmonar. Essas características, juntamente com sua eficácia in vitro, tornam MM3122 um candidato adequado para in vivo avaliação, levando a uma droga promissora para o tratamento de COVID-19. 

***

Referências:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et ai. 2021. Susceptibilidade genética de COVID-19: uma revisão sistemática das evidências atuais. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et ai. 2020. Mecanismos de entrada na célula do SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences, maio de 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahone M. et al 2021. Uma nova classe de inibidores de TMPRSS2 bloqueia potentemente a entrada do vírus SARS-CoV-2 e MERS-CoV e protege as células epiteliais pulmonares humanas. PNAS de 26 de outubro de 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Role of Genetic Variants and Gene Expression in the Susceptibility and Severity of COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Diferenças de idade e gênero nas expressões de ACE2 e TMPRSS2 em células epiteliais orais. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol . 2021, Artigo ID 2706789, 9 páginas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***