LZTFL1: Gene COVID-19 de alto risco comum a sul-asiáticos identificado

A expressão de LZTFL1 causa altos níveis de TMPRSS2, ao inibir a EMT (transição mesenquimal epitelial), uma resposta de desenvolvimento envolvida na cicatrização de feridas e na recuperação de doença. De maneira semelhante ao TMPRSS2, LZTFL1 representa um potencial droga alvo que pode ser utilizado para desenvolver novos medicamentos contra Covid-19. 

Covid-19 doença causou estragos entre milhões de pessoas em todo o mundo, levando a milhões de mortes em todo o mundo e paralisando as economias da maioria dos países. Estudos investigativos nos últimos 2 anos levaram a avanços significativos na compreensão da doença, levando à identificação de alvos de medicamentos para desenvolver uma cura para Covid-19 e desenvolvimento de vacinas eficazes para prevenir a propagação da doença. No entanto, ainda estamos longe de compreender plenamente a doença causada pelo SARS-CoV-2 e mais estudos são imperativos e em curso para termos uma melhor compreensão do nosso conhecimento sobre a COVID-19. 

Em um artigo de pesquisa publicado ontem na Nature Genetics, os pesquisadores identificaram o gene LZTFL1 (fator de transcrição de zíper de leucina como 1) que pode estar implicado em causar graves Covid-19 doença em pessoas de origem do sul da Ásia. Isto foi possível através da realização de GWAS (estudos de associação ampla do genoma) utilizando experimentos computacionais e de laboratório úmido e identificou uma região do cromossomo humano 3p21.31 como tendo a associação mais forte e conferindo suscetibilidade à infecção por COVID-19¹. A variação genética em genes presentes no locus 3p21.31 apresenta um risco duas vezes maior de insuficiência respiratória de COVID-19². Além disso, variações genéticas em genes neste locus cromossômico são carregadas por mais de 60% dos indivíduos com ancestrais do Sul da Ásia (SAS), em comparação com 15% dos grupos de ancestrais europeus (EUR). Esta pode ser uma das razões para explicar a alta suscetibilidade a infecções em curso e uma maior taxa de mortalidade nesta população em países como o Reino Unido^3,4. 

LZTFL1 é um desses genes associados ao locus 3p21.31 e sua expressão anormalmente elevada causada pela interação do potenciador rs1773054 com o promotor LZTFL1 tem sérias implicações na doença COVID-19, tornando os indivíduos altamente suscetíveis e causando doença de alta gravidade. O aumento da expressão de LZTF1 inibe a EMT (transição mesenquimal epitelial)⁵, uma via de desenvolvimento que é ativada pela resposta viral e desempenha um papel importante na resposta imune inata e na recuperação da infecção. Expressão diminuída de LZTFL1 promove EMT⁶ causando a proliferação de células epiteliais para reparar tecidos danificados, superando assim a doença. No contexto da infecção viral por SARS-CoV-2, a EMT também leva à desregulação do receptor ACE2 e TMPRSS2 (protease de membrana serina tipo 2) que inibe a entrada viral nas células epiteliais pulmonares. Por outro lado, a inibição de EMT causada por níveis aumentados de LZTFL1 leva a níveis aumentados de ACE2 e TMPRSS2, promovendo assim a entrada viral e causando doença COVID-19 grave. Mais estudos são necessários para obter mais informações sobre o papel e a interação da via EMT com LZTFL1 no contexto de causar doença pulmonar. 

Recentemente, discutimos a importância de TMPRSS2 como um potencial alvo de droga e o desenvolvimento de MM3122, um novo candidato a medicamento para o tratamento de COVID-19⁷. A expressão de LZTFL1 mais alta também causa altos níveis de TMPRSS2, ao inibir EMT⁸. De maneira semelhante a TMPRSS2, LZTFL1 também representa um potencial alvo de fármaco que pode ser utilizado para desenvolver novos fármacos contra COVID-19.  

*** 

Referências: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identificação de LZTFL1 como um gene efetor candidato em um locus de risco COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Estudo de associação genômica de COVID-19 grave com insuficiência respiratória. N. Engl. J. Med. Chem. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Diferenças étnicas na mortalidade do COVID-19 durante as duas primeiras ondas da pandemia do Coronavirus: um estudo de coorte nacional de 29 milhões de adultos na Inglaterra. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Correção para: COVID-19 em cuidados intensivos: epidemiologia da primeira onda epidêmica na Inglaterra, País de Gales e Irlanda do Norte. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Os fundamentos da transição epitelial-mesenquimal. J. Clin. Invista. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 suprime a tumorigênese pulmonar, mantendo a diferenciação das células epiteliais pulmonares. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Um candidato principal para um novo medicamento antiviral para COVID-19. Científico europeu. Postado em 1 de novembro de 2021. Disponível online em http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Funções supressoras de tumor do fator de transcrição do zíper de leucina 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***