2-Desoxi-D-Glucose (2-DG): Uma droga anti-COVID-19 potencialmente adequada

2-Desoxi-DA glicose (2-DG), um análogo da glicose que inibe a glicólise, recebeu recentemente a Autorização de Uso de Emergência (EUA) na Índia para o tratamento de pacientes com COVID-19 moderado a grave. A molécula foi amplamente pesquisada e usada em ensaios clínicos por suas propriedades anticâncer. Além de seu uso como agente anticâncer, o 2-DG também demonstrou ter propriedades antiinflamatórias. Foi hipotetizado que o 2-DG poderia ser usado para tratar a inflamação pulmonar grave causada pelo vírus SARS CoV-2 com base em dados de varredura PET sobre o acúmulo de 18FDG (um análogo do radiotraçador 2-DG) nos pulmões inflamados de pacientes com COVID-19. Recentemente, a autorização de uso de emergência foi concedida pelo regulador indiano com base no ensaio de fase 2 (dados indisponíveis no domínio público). O uso de 2-DG tem implicações significativas em termos de melhoria do acesso à medicação anti-COVID-19 para ambientes com recursos limitados, especialmente devido ao fato de que vacinas e medicamentos antivirais são improváveis ​​de estarem disponíveis devido ao alto custo e restrições de fornecimento para um grande proporção da população mundial muito em breve. 

A molécula de glicose foi selecionada pela natureza como a principal fonte de energia para quase todas as células vivas desde tempos imemoriais e contém elementos necessários para o crescimento e multiplicação celular. Todas essas células vivas sofrem o metabolismo da glicose (glicólise), que é intensificado em doenças como câncer, infecção viral, morbidades relacionadas à idade, doenças neuronais como epilepsia e outras. Isso torna pertinente o caso de um análogo da glicose, conhecido como 2-desoxi-D-glicose (2-DG), para ser usado como uma molécula interferente para bloquear o metabolismo da glicose.  

2-DG tem circulado nas últimas 6 décadas. Pesquisa realizada nos anos 1958-60 mostrou que 2-DG tem efeito inibitório não apenas sobre a glicólise¹ e em tumores sólidos e transplantáveis ​​em camundongos² mas também teve efeito beneficiário em pacientes com câncer³. Desde então, uma infinidade de pesquisas foi conduzida usando 2-DG para a prevenção do câncer e formação de tumor^4-7, incluindo vários ensaios clínicos. No entanto, a molécula 2-DG não viu a luz do dia em termos de se tornar um medicamento aprovado pelas autoridades reguladoras. 

2-DG não apenas inibe a glicólise como um análogo da glicose, mas também atua como um análogo da manose, interferindo na glicosilação ligada a N. Isso resulta em proteínas mal dobradas, levando ao estresse de ER. Isso permite que 2-DG seja usado contra cânceres que crescem em condições normóxicas e hipóxicas⁸. Além disso, foi demonstrado que 2-DG induz autofagia e apoptose em vários tipos de células tumorais^{9, 10}. 2-DG também desempenha um papel na inibição da replicação viral no caso do herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), interferindo na replicação do genoma e prevenindo a produção de vírions⁷. Com relação ao seu papel anticâncer, 2-DG demonstrou inibir a angiogênese, bem como a metástase. Curiosamente, 2-DG desempenha um papel importante na ativação do sistema imunológico. Uma vez que a glicosilação desempenha um papel importante no reconhecimento do antígeno pelo sistema imunológico e o fato de que 2-DG inibe a glicosilação ligada a N, ela pode modular a antigenicidade das células tumorais. 2-DG demonstrou aumentar a resposta antitumoral induzida por etoposídeo, aumentando o recrutamento de células T citotóxicas CD8 para os locais do tumor^{11, 12}. 2-DG também reduziu o estresse oxidativo conduzido por LPS e danos capilares nos pulmões, bem como redução de citocinas inflamatórias¹³. Vários ensaios clínicos foram realizados usando 2-DG como um agente anticâncer sozinho e em combinação com outras drogas e a dose segura foi reduzida para 63 mg / kg. Além desta dose, foram observados efeitos colaterais cardíacos, como prolongamento do intervalo QT. Observou-se que a infusão intravenosa contínua apresentou melhores resultados em relação à eficácia e menores efeitos colaterais em comparação ao 2-DG por via oral. 

A propriedade de 2-DG de inibir a glicólise e subsequentemente a replicação viral conforme mencionado acima, juntamente com o fato de que as células imunes (monócitos e macrófagos) nos pulmões se tornam altamente glicolíticas durante a doença COVID-19^{14, 15}, foi explorado por vários grupos para combater a replicação do SARS CoV-2 como um adjuvante com terapia de radiação de baixa dose¹⁶ ou 2-DG por conta própria^{17, 18}. 2-DG sozinho foi usado em dois ensaios clínicos^{17, 18}, patrocinado pelos laboratórios do Dr. Reddy e INMAS, DRDO, New Delhi. O 2-DG foi escolhido para ensaios com base em seu potencial de inibição in vitro para SARS CoV-2. Um dos ensaios foi um ensaio de fase II em que uma dose total de 63 mg / kg / dia (45 mg / kg / dia pela manhã e 18 mg / kg / dia à noite) foi administrada por via oral por um total de 28 dias a 110 assuntos¹⁷. Usando um radiotraçador, 18FDG (fluodesoxiglicose) com PET (Positron Emission Tomography) mostrou acúmulo de 18FDG radiomarcado nos pulmões inflamados de pacientes afetados por COVID-19. Isso pode ser devido à alta atividade metabólica observada nos pulmões devido à infecção por SARS CoV-2 e o acúmulo preferencial de 2-DG pode levar à inibição da glicólise, que por sua vez pode levar à inibição da replicação viral. Este estudo foi concluído em setembro de 2020. Outro ensaio de fase III foi iniciado em janeiro de 2021, no qual uma dose de 90mg / kg / dia (45mg / kg / dia pela manhã e 45mg / kg / dia à noite) será administrada por via oral por um total de 10 dias para 220 assuntos¹⁸. Espera-se que este teste seja concluído em setembro de 2021. 

No entanto, o uso de 2-DG recebeu autorização de uso de emergência para uso em pacientes COVID-19 moderados a graves pelo regulador indiano. Se os ensaios clínicos atenderem aos níveis mínimos exigidos de dados de segurança e eficácia, o 2-DG poderá ser aprovado como medicamento usado para pacientes com COVID-19 moderado a grave. 

Poderia o 2-DG, uma vez aprovado como medicamento, tornar-se um substituto para medicamentos antivirais que estão sendo usados ​​recentemente para Covid-19? Pode ou não, porque os medicamentos antivirais são específicos para o vírus alvo, com efeito mínimo nas células saudáveis. Por outro lado, o 2-DG pode ter pouco efeito nas células saudáveis ​​devido ao seu modo de ação. No entanto, o 2-DG é mais rentável em comparação com os medicamentos antivirais. Isto tem implicações significativas em termos de melhoria do acesso à medicação anti-COVID-19 em contextos com recursos limitados, especialmente tendo em conta o facto de que vacinas e antiviral é pouco provável que os medicamentos estejam disponíveis muito em breve devido aos elevados custos e às restrições de abastecimento para uma grande proporção da população mundial. 

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Referências:  

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2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effects of Glucose Analogues (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) on Experimental Tumors. J. Natl. Cancer Inst. 24 (2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J e Burk D. Certos efeitos metabólicos e farmacológicos em pacientes com câncer que receberam infusões de 2-desoxi-D-glicose. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

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