Thapsigargin (TG): um potencial agente antiviral e de amplo espectro que pode ser eficaz contra a SARS-CoV-2

O agente derivado de plantas, Thapsigargin (TG) é usado na medicina tradicional há muito tempo. O TG tem se mostrado promissor como um potencial fármaco anticancerígeno devido à sua propriedade biológica de inibir a bomba de Ca2 + ATPase (SERCA) do retículo sarcoplasmático / endoplasmático, necessária para a viabilidade da célula. Seu pró-fármaco concluiu a fase 1 do ensaio clínico. De acordo com um relatório de pesquisa mais recente, o TG demonstrou propriedade antiviral de amplo espectro contra uma variedade de vírus humanos em testes pré-clínicos. Os resultados sugerem que o TG pode ser usado como inibidor contra o SARS-CoV-2, o novo coronavírus responsável pelo COVID-19.  

Thapsigargin (TG), um agente derivado de uma planta da erva daninha comum Thapsia garganica (Apiaceae) que é nativa do Mediterrâneo. A planta é altamente tóxica para gado e ovelhas e, portanto, é chamada de '' cenoura mortal ''. As resinas derivadas desta planta têm sido usadas na medicina tradicional para várias doenças durante séculos.  

A propriedade citotóxica da tapsigargina se deve à sua capacidade de inibir a bomba de Ca2 + ATPase do retículo sarcoplasmático / endoplasmático (SERCA), tornando as células inviáveis. Isso tornou o TG um candidato potencial ao anticâncer ⁽¹⁾. Seu pró-fármaco Mipsagargin concluiu a fase 1 do ensaio clínico, mas nenhum resultado foi publicado ainda ⁽²⁾.  

Em níveis não citotóxicos, descobriu-se que a thapsigargina tem propriedade antiviral contra o vírus Influenza A em modelos animais ⁽³⁾. Outras pesquisas mostraram que o TG é altamente eficaz contra o vírus sincicial respiratório (RSV), coronavírus do resfriado comum OC43, SARS-CoV-2 e o vírus influenza A em células humanas primárias, tornando a tapsigargina um potencial amplo espectro agente antiviral para o tratamento de doenças virais em humanos ⁽⁴⁾. Este desenvolvimento oferece uma nova ferramenta estratégica para lidar com o COVID-19 causado pelo vírus SARS-CoV-2 e é muito significativo tendo em vista a difícil situação apresentada pela pandemia. ^(4,5). No entanto, ele precisa passar por ensaios clínicos obrigatórios para atender aos padrões de segurança e eficácia exigidos, antes de ser considerado para seu uso no tratamento de pacientes infectados com COVID-19.   

Anteriormente, o BX795 havia demonstrado potencial como agente antiviral de amplo espectro para uso em humanos ⁽⁶⁾. O BX795 atua inibindo a fosforilação da proteína quinase B (AKT) e a subsequente hiperfosforilação de 4EBP1. Ele mostrou propriedade antiviral contra o vírus herpes simplex (HSV) e também foi mostrado para suprimir as respostas inflamatórias ⁽⁷⁾. No entanto, nenhum ensaio clínico parece estar em andamento para esse agente levá-lo adiante. Mais recentemente, mais um agente. diABZI (um agonista de STING) demonstrou propriedade antiviral contra infecção por coronavírus ⁽⁸⁾.  

Essas moléculas mostram uma esperança promissora como amplos agentes antivirais no tratamento de Covid-19. No entanto, cada um deles precisa ser submetido aos ensaios clínicos necessários para provar sua segurança e eficácia antes de ser aprovado para uso em humanos como medicamento. 

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Referências:  

1. Jaskulska A., Janecka AE. E Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin — From Traditional Medicine to Anticancer Drug. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22 (1), 4; Publicado: 22 de dezembro de 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Estudo de fase 1 de escalonamento de dose de G-202 (Mipsagargin) em pacientes com tumores sólidos avançados. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT01056029. Disponível em https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Acesso em 03 de fevereiro de 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin at Non-Cytotoxic Levels Induces a Potent Host Antiviral Response that Blocks Influenza A Virus Replication. Viruses 2020, 12 (10), 1093; Publicado: 27 de setembro de 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin Is a Broad-Spectrum Inhibitor of Major Human Respiratory Viruses: Coronavirus, Respiratory Syncytial Virus and Influenza A Virus. Viruses 2021, 13 (2), 234. Publicado: 3 de fevereiro de 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. University of Nottingham 2021. Notícias - Cientistas descobrem um potencial tratamento antiviral para Covid-19. Postado em 03 de fevereiro de 2021. Disponível online em  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar et al. 2018. Um efeito fora do alvo do BX795 bloqueia a infecção do olho pelo vírus herpes simplex tipo 1. Science Translational Medicine. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., Et al 2020. O inibidor da quinase BX795 suprime a resposta inflamatória por meio de múltiplas quinases. Biochemical Pharmacology Volume 174, abril de 2020, 113797. Publicado em 10 de janeiro de 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Inibição da infecção por coronavírus por um agonista STING sintético no sistema de vias aéreas humano primário. Antiviral Research Volume 187, março de 2021, 105015. Publicado em 12 de janeiro de 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

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