Molnupiravir: uma pílula oral revolucionária para o tratamento de COVID-19

molnupiravir, um análogo de nucleosídeo da citidina, um medicamento que mostrou excelente biodisponibilidade oral e resultados promissores nos ensaios da Fase 1 e da Fase 2, pode ser uma bala mágica atuando como agente antiviral contra SARS-CoV2 em humanos. As principais vantagens do molnupiravir em relação aos medicamentos antivirais injetáveis ​​existentes são que ele pode ser tomado por via oral e demonstrou eliminar o vírus SARS-CoV2 em 24 horas em estudos pré-clínicos em furões.

A pandemia de COVID-19 está provando ser enganosa e imprevisível em todo o mundo. Enquanto países como o Reino Unido estão reabrindo lentamente e relaxando o bloqueio em vista da incidência muito reduzida, a vizinha França está enfrentando uma terceira onda e países como a Índia enfrentam atualmente a pior fase da pandemia, apesar de toda a preparação e capacitação no passado um ano. Embora várias intervenções terapêuticas tenham sido tentadas contra COVID-19, como o uso de dexametasona e o uso de medicamentos antivirais como favipravir e remdesivir para combater a doença, ainda há busca por um tratamento eficaz com 239 compostos antivirais em desenvolvimento. visando diferentes fases do ciclo de vida viral¹. Além disso, outras formas estão sendo testadas para impedir a entrada do vírus nas células, interferindo na sua ligação à célula hospedeira. Isso está sendo feito desenvolvendo proteínas que se ligam a proteínas de pico viral, impedindo assim sua interação com o Receptor ACE 2 na célula hospedeira ou em desenvolvimento de iscas do receptor ACE 2 que se ligam à proteína spike do vírus e inibem sua entrada no hospedeiro.  

Vários outros medicamentos foram projetados para atingir proteínas virais que são formadas quando o vírus entra na célula hospedeira, assume a maquinaria celular e começa a produzir suas próprias proteínas para usá-las ainda mais na replicação do genoma e, eventualmente, na produção de mais partículas virais. Das várias proteínas, o alvo principal da proteína é o RNA-dependente RNA poliméricase (RdRp) que copia o RNA. Os cientistas usaram vários análogos de nucleosídeos e nucleotídeos para enganar o RdRp para incorporá-los ao RNA viral, que eventualmente bloqueia o RdRp e interrompe a replicação viral. Vários desses análogos têm sido usados, como o favipiravir e a triazavirina, ambos originalmente projetados para combater os vírus da gripe; ribavirina, usada para vírus sincicial respiratório e hepatite C; galidesivir, para bloquear a replicação dos vírus Ebola, Zika e febre amarela; e remdesivir, originalmente usado contra o vírus Ebola. 

Embora a vacinação forneça alguma esperança na forma de diminuir a gravidade da doença ao contrair uma infecção, ela ainda não previne a propagação da infecção. As pessoas ainda podem contrair a infecção mesmo após uma imunização eficaz, o que é uma razão boa o suficiente para acelerar a busca por agentes antivirais¹, de amplo espectro e específicos (assim como temos arsenal de antibióticos contra bactérias). De menção recente é o medicamento denominado Molnupiravir, um análogo de nucleosídeo da citidina, que pode ser tomado por via oral e demonstrou combater a infecção por coronavírus. Denison e colegas relataram que o molnupiravir reduziu a replicação de múltiplos coronavírus, incluindo SARS-CoV-2, em camundongos². Foi demonstrado que diminui a replicação viral em 100,000 vezes em camundongos projetados para ter tecido pulmonar humano³. No caso dos furões, o molnupiravir não apenas reduziu os sintomas, mas também levou a zero transmissão do vírus em 24 horas⁴. Os autores deste estudo afirmam que é a primeira demonstração de um medicamento disponível por via oral que bloqueia rapidamente a transmissão do SARS-CoV-2. De particular importância foi que o tratamento com molnupiravir preveniu a transmissão do vírus para os contatos diretos não tratados, apesar de uma proximidade direta prolongada da fonte e dos animais de contato. Este bloqueio completo pode ajudar na prevenção de uma disseminação bem sucedida do SARS-CoV2 vírus. Em outros estudos pré-clínicos em hamsters, o molnupiravir, em combinação com o favipiravir, mostrou uma potência combinada na redução das cargas virais, em vez do tratamento com molnupiravir e favipiravir sozinhos⁵.  

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, First-in-Human projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do molnupiravir após a administração oral a voluntários saudáveis ​​em um total de 130 indivíduos mostra que o molnupiravir foi bem tolerado sem significância eventos adversos^6,7. Com base nesses achados, um estudo de Fase 2 foi realizado em 202 pacientes não hospitalizados e mostrou uma diminuição mais rápida do vírus infeccioso entre indivíduos com Covid-19 tratados com molnupiravir. Esses resultados são promissores e, se apoiados por estudos adicionais de fase 2/3⁸ que estão em andamento e os estudos de fase 3 que receberam autorização podem ter implicações importantes no tratamento e na prevenção da transmissão do vírus SARS-CoV-2, que continua a se espalhar e evoluir na maioria dos países do mundo. Se o molnupiravir mostrar resultados promissores nos ensaios mencionados acima, isso justificaria uma larga escala e métodos de produção eficazes para produzi-lo em grandes quantidades. Estudos recentes feitos por Jamison e colegas descreveram um processo enzimático de duas etapas sem cromatografia para a produção de molnupiravir a partir da citidina. A primeira etapa envolve acilação enzimática seguida de transaminação para produzir o medicamento final.⁹. Isso será particularmente útil ao aumentar a escala do medicamento para uso comercial para desenvolver um processo de baixo custo para permitir a disponibilidade do medicamento a um custo acessível para os países afetados, especialmente os países em desenvolvimento e subdesenvolvidos. 

***

Referências  

1. Service R., 2021. Um apelo às armas. Ciência.  12 de março de 2021: Vol. 371, edição 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Um antiviral de amplo espectro com biodisponibilidade oral inibe o SARS-CoV-2 em culturas de células epiteliais das vias aéreas humanas e múltiplos coronavírus em camundongos. Ciência Translacional Medicina. 29 Abril de 2020: Vol. 12, Edição 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et ai. A infecção por SARS-CoV-2 é efetivamente tratada e prevenida pelo EIDD-2801. Natureza 591, 451 – 457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK O análogo de ribonucleosídeo administrado terapeuticamente MK-4482 / EIDD-2801 bloqueia a transmissão de SARS-CoV-2 em furões. Nat microbiol 6, 11 – 18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. O tratamento combinado de Molnupiravir e Favipiravir resulta em uma potenciação marcada da eficácia em um modelo de infecção de hamster SARS-CoV2 através de um aumento da frequência de mutações no genoma viral. Pré-impressão. BioRxiv. Postado em 01 de março de 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Pintor W., Holman W., et al 2021. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a New Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2. Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia. Publicado online em 19 de abril de 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, primeiro em humanos desenvolvido para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de EIDD-2801 após administração oral a voluntários saudáveis. Patrocinador: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponível online em https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Acessado em 20 de abril de 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. A Fase 2/3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study to Evaluacy, Safety, and Pharmacokinetics of MK-4482 in Non-Hospitalized Adultos With COVID-19. Patrocinador: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04575597. Disponível online em https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Acessado no 05 May 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Progresso em direção a uma síntese em larga escala de molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) a partir de citidina. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Data de Publicação: 8 de abril de 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***