Será que o Molnupiravir da Merck e o Paxlovid da Pfizer, os dois novos medicamentos antivirais contra a COVID-19 podem acelerar o fim da pandemia?

Molnupiravir, o primeiro medicamento oral do mundo droga (aprovado pela MHRA, Reino Unido) contra a COVID-19, juntamente com medicamentos futuros, como o Paxlovid, e uma campanha de vacinação sustentada, aumentaram as esperanças de que a pandemia da COVID-19 possa terminar em breve, trazendo a vida de volta à normalidade. molnupiravir (Lagevrio) é um medicamento de amplo espectro eficaz contra uma série de coronavírus, incluindo VOCs (variantes de preocupação) devido ao seu mecanismo de ação. As principais vantagens desses medicamentos orais são que eles reduzem o custo dos cuidados intensivos de hospitalização (pois podem ser tomados por via oral em ambientes não hospitalares), reduzindo assim a carga sobre o sistema e os recursos de saúde, interrompendo a progressão clínica da doença para gravidade se tomadas em tempo hábil (dentro de cinco dias do início da doença) e prevenindo mortes, e são eficazes contra uma ampla variedade de coronavírus, incluindo VOCs. 

A pandemia COVID-19 já ceifou mais de 5 milhões de vidas desde março de 2020, com mais de 252 milhões de casos em todo o mundo e gerou um encargo financeiro e econômico sem precedentes.  

A introdução da autorização de emergência de vacinas juntamente com a campanha de vacinação supermassiva reduziu consideravelmente a mortalidade para cerca de 10% do que foi observado durante os tempos de pré-vacinação. No entanto, a pandemia não parece estar nem perto do fim, como é evidente a partir dos dados mencionados na Tabela I.  

Na verdade, vários países, atualmente, parecem estar no meio da terceira onda. Os casos de COVID-19 em toda a Europa começaram a atingir níveis recordes, tornando a região o epicentro da pandemia. Nas últimas semanas, a Europa e a Ásia Central testemunharam um aumento de 6% e 12%, respectivamente, no número de casos COVID-19. No último mês, a região enfrentou um aumento superior a 55% em novos casos COVID-19, respondendo por 59% de todos os casos globalmente e 48% das mortes notificadas.¹ A situação nos países da Europa Central e Oriental, como Romênia, Bulgária, Ucrânia, etc., é ainda mais complicada devido ao baixo consumo de vacinação em comparação com a Europa Ocidental.  

A situação nos EUA está longe de ser satisfatória. Na China, há relatos na mídia de ring-fencing de Pequim como precaução contra surtos em várias províncias do país. Não obstante o nível de vacinação alcançado, se estas tendências atuais são alguma indicação, não parece haver qualquer garantia de que o resto das regiões do mundo não verão uma situação semelhante à que vemos atualmente na Europa e na Ásia Central. em um futuro próximo previsível. 

Com este pano de fundo, os anúncios recentes dos resultados encorajadores dos ensaios clínicos para as duas novas pílulas antivirais (Molnupiravir da Merck e Paxlovid da Pfizer) contra COVID-19 e a aprovação rápida subsequente do Molnupiravir no Reino Unido está ganhando importância como uma nova segunda linha disponível oralmente de proteção (pós-vacinação) para casos recém-diagnosticados contra a progressão dos sintomas da doença, evitando a necessidade de hospitalização ou até mesmo a morte.  

Abordagens atuais para lidar com a pandemia  

Os coronavírus exibem taxas de erros notavelmente altas durante a replicação (devido à falta de atividade de nuclease de revisão de suas polimerases) que permanecem não corrigidos e se acumulam para atuar como fonte de variação. Mais a transmissão, mais os erros de replicação e mais mutações acumulativas no genoma, levando à evolução de novas variantes. Portanto, as restrições sociais para limitar a transmissão são importantes para a prevenção de novos casos, bem como para a prevenção da evolução de novas variantes. De longe, a vacinação tem se mostrado uma grande promessa na prevenção dos sintomas da doença e na progressão para a gravidade, exigindo hospitalização. Em países com altas taxas de vacinação, por exemplo, o Reino Unido, as taxas de mortalidade caíram para cerca de 10% do que foi visto durante as ondas anteriores. Mesmo assim, um bom número de pessoas está necessitando de hospitalização.  

Para casos leves a graves, várias abordagens foram tentadas. Os casos moderadamente graves requerem suporte de oxigênio, enquanto os casos graves requerem intubação com terapia intensiva. A dexametasona é considerada a mais econômica em casos graves de hospitalização. O antiviral remdesivir parece ser eficaz, mas caro e, portanto, é improvável que seja um tratamento custo-efetivo para COVID-19².  

Os antivirais para COVID-19 caem em três grupos (consulte o ponto no. 1 na Tabela II acima). O primeiro grupo consiste em medicamentos como o Umifenovir (atualmente usado para o tratamento da gripe na Rússia e na China) inibem a entrada do vírus nas células humanas, enquanto o segundo grupo compreende inibidores de RNA viral como Remdesivir, Favipiravir e Molnupiravir atuam como análogo de nucleosídeo competitivo para causar múltiplas mutações sem sentido (mutagênese de RNA), interferindo assim na replicação viral. O terceiro grupo é de inibidores da protease viral, como lopinavir / ritonavir, PF-07321332 e PF-07304814, que bloqueiam a enzima protease viral, impedindo os vírus de produzir novos vírus, reduzindo assim a carga viral.  

Apesar de vários episódios anteriores de epidemias de gripe e dois surtos recentes de coronavírus (surto de 2003 na China atribuído ao surto de SARS-CoV e MERS de 2012), apenas um medicamento antiviral (Remdesivir) tinha visto a luz do dia e poderia ser de algum ajuda na atual pandemia, embora tenha sido originalmente desenvolvido para tratar a hepatite C e o ebola. Remdesivir foi útil no tratamento de pacientes com COVID-19 com sintomas graves em ambientes hospitalares, mas é muito caro e, portanto, não é um tratamento acessível e de baixo custo. 

A necessidade da hora são medicamentos que poderiam interromper a progressão clínica dos novos casos de COVID-19 de nenhum sintoma para leve a moderado ou grave, minimizando a necessidade de hospitalização e evitando mortes relacionadas com COVID.  

Molnupiravir e PF-07321332, os dois medicamentos antivirais são promissores na interrupção da progressão clínica de casos assintomáticos ou leves  

Os coronavírus usam uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para a replicação e transcrição de seu genoma de RNA, o que torna o RdRp um alvo importante para os medicamentos antivirais contra coronavírus⁴.  

O molnupiravir, um inibidor da RNA polimerase viral, um análogo de nucleosídeo competitivo da RNA polimerase dependente de RNA viral, que causa múltiplas mutações sem sentido induz a mutagênese do RNA. Aumenta a frequência de mutações de RNA viral e prejudica a replicação do SARS-CoV-2. Inibe a replicação viral por um mecanismo conhecido como 'mutagênese letal'. O molnupiravir interrompe a fidelidade da replicação do genoma do SARS-CoV-2 e impede a propagação viral ao promover o acúmulo de erros em um processo conhecido como 'catástrofe de erro' ^4,5.  

O molnupiravir, desenvolvido pela Ridgeback Therapeutics e MSD (Merck) como nome comercial Lagevrio, é um pró-fármaco de ß-D-N4-hidroxicitidina e demonstrou diminuir a replicação viral em 100,000 vezes em camundongos projetados para terem tecido pulmonar humano⁶. No caso dos furões, o molnupiravir não apenas reduziu os sintomas, mas também levou a zero transmissão do vírus em 24 horas⁶. O molnupiravir foi bem tolerado sem eventos adversos significativos em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, First-in-Human projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do medicamento, após a administração oral a voluntários saudáveis ​​em um total de 130 assuntos^7,8. Em ensaios clínicos de fase 2/3, o Lagevrio demonstrou ser eficaz na redução do risco de hospitalização ou morte para adultos não hospitalizados em risco com COVID-19 ligeiro a moderado em 50%⁹. Lagevrio é, portanto, o primeiro medicamento antiviral aprovado no mundo que pode ser tomado por via oral em vez de intravenosa. Isso é importante porque pode ser administrado em um ambiente não hospitalar, antes que COVID-19 progrida para um estágio grave. Deve ser tomado o mais rápido possível após um teste COVID-19 positivo e dentro de cinco dias após o início dos sintomas. No entanto, não pode ser considerado um substituto da vacinação, portanto, a campanha de vacinação deve continuar. 

O Paxlovid (PF-07321332), por outro lado, atua por meio da inibição da protease viral SARS-CoV-2-3CL, uma enzima que o coronavírus precisa para se replicar. É usado isoladamente ou em combinação com ritonavir em dose baixa.  

Ritonavir é um inibidor da protease do HIV, é comumente administrado com outros inibidores da protease como parte da terapia antirretroviral altamente ativa para o HIV, pois inibe o metabolismo hepático do medicamento parceiro.  

Com base em uma análise provisória da Fase 2/3 EPIC-HR (Avaliação da Inibição de Protease para COVID-19 em Pacientes de Alto Risco)¹⁰ estudo randomizado duplo-cego de pacientes adultos não hospitalizados com COVID-19, que estão em alto risco de progredir para doença grave, Paxlovid mostrou uma redução de 89% no risco de hospitalização ou morte relacionada a COVID-19 em comparação com placebo em pacientes tratado dentro de três dias após o início dos sintomas. Os eventos adversos associados ao Paxlovid foram comparáveis ​​aos do placebo e de intensidade muito ligeira. 

Outra vantagem do Paxlovid é que demonstrou potente atividade antiviral in vitro contra variantes circulantes de preocupação (VOCs), bem como outros coronavírus conhecidos. Paxlovid, portanto, tem potencial para ser usado como um agente terapêutico para vários tipos de infecções por coronavírus.  

Não demorará muito para vermos a aprovação de Paxlovid, bem como um agente terapêutico na luta contra COVID-19. 

Enquanto o molnupiravir é um análogo de nucleosídeo que interfere na replicação do RNA viral, o Paxlovid é um inibidor da protease 3CL, uma enzima necessária para a replicação do coronavírus. 

As principais questões levantadas para esses medicamentos antivirais orais girarão em torno de sua eficácia, segurança, se funcionarão ou não contra as variantes existentes e futuras, o desenvolvimento de resistência a esses medicamentos e sua acessibilidade aos países mais pobres.¹¹. Embora o Molnupiravir e o Paxlovid se saiam bem nas respostas às três primeiras perguntas, será importante analisar as pessoas que não respondem a nenhum dos medicamentos para descartar a resistência viral e também para monitorar as pessoas com sistema imunológico fraco que recebem medicamentos para o tratamento de COVID-19. Além da resistência viral, a acessibilidade desses medicamentos aos países do Terceiro Mundo representará uma grande ameaça para reduzir a pandemia, pois esses países podem não ser capazes de pagar o mesmo, por exemplo, o tratamento com Molnupiravir custa US $ 700 por paciente, enquanto o de Paxlovid permanece para ser visto, mas pode estar no mesmo campo de bola. Outro desafio é que os países mais ricos e afluentes comecem a acumular as doses para sua própria população, dificultando o acesso a todos. Mesmo se alguém disponibilizar o medicamento (molnupiravir) para países mais pobres, eles podem não ter a capacidade diagnóstica para tratar pacientes com molnupiravir no início do curso de sua doença, quando o tratamento poderia ser mais eficaz¹². 

No entanto, essas duas novas drogas antivirais parecem ter um enorme potencial no tratamento da COVID-19 e podem ajudar a acelerar o fim da pandemia em breve, deixando a COVID-19 como uma doença endêmica com efeitos menores. 

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Referências:  

1. OMS Europa 2021. Declaração - Atualização sobre COVID-19: Europa e Ásia Central novamente no epicentro da pandemia. Postado em 4 de novembro de 2021. Disponível online SUA PARTICIPAÇÃO FAZ A DIFERENÇA  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Tratamento de COVID-19 respiratório moderado a grave: uma análise de custo-utilidade. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Tratamento antiviral de COVID-19: uma atualização. Turk J Med Sci. 2021 15 de agosto. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mecanismo de mutagênese de SARS-CoV-2 induzida por molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Publicado: 11 de agosto de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: codificação para catástrofe. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Publicado: 13 de setembro de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Uma pílula oral para mudar o jogo para o tratamento de COVID-19. Científico europeu. Publicado em 5 de maio de 2021. Disponível online em http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2. Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia. Publicado online em 19 de abril de 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, primeiro em humanos desenvolvido para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de EIDD-2801 após administração oral a voluntários saudáveis. Patrocinador: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponível online em https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Acessado em 20 de abril de 2021. 

9. UK Govt 2021. Comunicado de imprensa - Primeiro antiviral oral para COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), aprovado por MHRA. Publicado em 4 de novembro de 2021. Disponível online em https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Notícias - O novo candidato a tratamento antiviral oral COVID-19 da Pfizer reduziu o risco de hospitalização ou morte em 89% na análise provisória do estudo EPIC-HR de fase 2/3. Postado em 05 de novembro de 2021. Disponível online SUA PARTICIPAÇÃO FAZ A DIFERENÇA 

11. Ledford H., 2021. Comprimidos antivirais COVID: o que os cientistas ainda querem saber. Nature News Explainer. Publicado em 10 de novembro de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

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