Efeitos dos andrógenos no cérebro

Os andrógenos, como a testosterona, são geralmente vistos de forma simplista como criadores de agressividade, impulsividade e comportamentos antissociais. No entanto, os andrógenos influenciam o comportamento de maneira complexa, promovendo tanto comportamentos pró-sociais quanto antissociais, com uma tendência comportamental de aumento do status social¹ ^. Em um estudo que testou o efeito agudo da testosterona no comportamento, o grupo que recebeu testosterona foi mais propenso a recompensar generosamente ofertas percebidas como boas em um teste, ao mesmo tempo que se mostrou mais severo ao punir ofertas percebidas como ruins¹ ^. Além disso, há evidências que sugerem que a redução dos níveis séricos de andrógenos, como a observada com o avanço da idade, é um importante fator de risco para doenças neurodegenerativas, e que o efeito da variante ε4 do gene ApoE em camundongos (que diminui a memória e o aprendizado espacial) é prevenido pela administração de ^{andrógenos²}.

Os andrógenos são hormônios esteroides que atuam como agonistas do receptor nuclear de andrógenos e induzem a transcrição de genes responsáveis ​​pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias masculinas³ ^. Os andrógenos são formados endogenamente por meio da esteroidogênese, um processo de múltiplas etapas que converte o colesterol em diversos hormônios esteroides⁴ ^. Os principais hormônios esteroides endógenos com agonismo significativo do receptor de andrógenos são a testosterona e seu metabólito diidrotestosterona³ ^. Outros andrógenos endógenos são considerados agonistas fracos e frequentemente atuam como precursores da esteroidogênese da testosterona. A testosterona é um substrato para a enzima aromatase, diferentemente da diidrotestosterona, que é considerada um andrógeno "puro", sendo metabolizada no potente estrogênio estradiol⁵ ^. Portanto, este artigo buscará diferenciar os efeitos androgênicos no cérebro de mamíferos da sinalização estrogênica indireta proveniente do metabolismo da testosterona.

Sabe-se que o estradiol possui efeitos neuroprotetores e está sendo investigado como terapia para a doença de Alzheimer , mas também foi determinado que a sinalização androgênica dos andrógenos em concentrações fisiológicas (sem metabolização em estrogênios) também é neuroprotetora^⁶. O efeito apoptótico induzido em neurônios humanos cultivados é reduzido quando cocultivados com testosterona e um inibidor da aromatase, e também quando cocultivados com o andrógeno não aromatizável mibolerona^⁶, sugerindo que a metabolização da testosterona em estradiol não é necessária para seus efeitos neuroprotetores. Além disso, quando a testosterona é cocultivada com um antiandrógeno (flutamida), ela deixa de apresentar efeitos protetores sobre os neurônios humanos^⁶, sugerindo que a sinalização androgênica pode ser neuroprotetora.

A administração de altas doses (5 mg/kg, equivalente a 400 mg em um homem adulto de 80 kg) de andrógenos (incluindo propionato de testosterona e um éster não especificado de diidrotestosterona) em ratos diminui a dopamina no hipotálamo e na amígdala, sem afetar a norepinefrina e a serotonina, e sem efeito observado em outras regiões cerebrais ^7. Além disso, os andrógenos influenciam o comportamento ao afetar o sistema mesocorticolímbico ^8. O sistema mesocorticolímbico está implicado na aprendizagem por recompensa (e, portanto, no vício), influenciando assim o comportamento ⁹.

A administração de testosterona no núcleo accumbens de ratos causa condicionamento à localização devido à associação da localização com a recompensa (de forma semelhante, este também é um efeito de drogas liberadoras de dopamina)^⁸ . Essa resposta aos andrógenos é eliminada quando um antagonista dos receptores de dopamina D_₁ e D_₂ é coadministrado^⁸ , sugerindo a influência da testosterona na sinalização da dopamina. Pintinhos machos jovens que receberam testosterona bicavam grãos de cor familiar e apresentavam maior persistência na busca por parceiras, ao contrário dos pintinhos tratados com placebo, que demonstraram maior flexibilidade comportamental^⁸. A testosterona parece inibir a capacidade de alterar a estratégia de resposta quando não é eficaz, o que é corroborado pelo efeito de diminuição da persistência do tratamento com antiandrógenos nos pintinhos ^⁸.

Ratos gonadectomizados apresentaram menor perseverança em tarefas de condicionamento operante e demonstraram déficit de memória de trabalho quando comparados a ratos gonadectomizados tratados com testosterona ^8. Além disso, a redução significativa do agonismo do receptor de andrógeno, como por meio de antiandrógenos, causa reduções no funcionamento executivo, controle cognitivo, atenção e capacidade visuoespacial, com redução concomitante da substância cinzenta em áreas do córtex pré-frontal ^8. A densidade de espinhas dendríticas aumenta no sistema límbico de ratos tratados com altas doses de testosterona. No córtex pré-frontal medial, a diidrotestosterona aumenta a formação de espinhas dendríticas ⁸ , sugerindo a importância dos andrógenos no cérebro.

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Referências:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. A testosterona provoca comportamentos pró e anti-sociais Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Out 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL e Doncarlos, L. (2008). Andrógenos na saúde e na doença: um panorama. Hormônios e comportamento, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse. [Atualizado em 2020 de outubro de 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Editores. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc .; 2000-. Disponível a partir de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Disponível online em https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Disponível online em https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroproteção mediada por testosterona através do receptor de andrógeno em neurônios primários humanos. J Neurochem. Junho de 2001; 77 (5): 1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Ação de esteróides androgênicos em neurotransmissores cerebrais em ratos. Neuroendocrinology. 1979; 28 (6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Regulamentação androgênica do sistema mesocorticolímbico e função executiva. Frente. Endocrinol., 05 de junho de 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Comissão Europeia 2019. CORDIS EU Research Results - Mesocorticolimbic System: anatomy funcional, drug-evoked synaptic plasticity & behavioral correlates of Synaptic Inhibition. Disponível online em https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

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