Andrógenos como a testosterona são geralmente vistos de forma simplista como criadores de agressão, impulsividade e comportamentos anti-sociais. No entanto, os andrógenos influenciam o comportamento de uma forma complexa que inclui a promoção de comportamentos pró e anti-sociais, com uma tendência comportamental para aumentar o status social1. Em um estudo que testou o efeito agudo da testosterona no comportamento, o grupo de testosterona teve mais probabilidade de recompensar generosamente as boas ofertas percebidas em um teste, ao mesmo tempo em que foi mais severo ao punir as ofertas ruins percebidas1. Além disso, desconhece-se que há evidências que sugerem a redução dos andrógenos séricos, como visto na progressão da idade, são um importante fator de risco para doenças neurodegenerativas, e que o efeito da variante ε4 do gene ApoE em camundongos (que diminui a memória e o aprendizado espacial) é evitado pela administração de andrógenos2.
andrógenos são hormônios esteróides que agonizam o receptor androgênico nuclear e causam a transcrição de genes que causam o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas.3. Os andrógenos são formados endogenamente por meio da esteroidogênese, que é um processo de várias etapas que converte o colesterol em vários hormônios esteróides4. Os hormônios esteróides endógenos notáveis com agonismo significativo do receptor de andrógeno são testosterona e seu metabólito diidrotestosterona3. Outros andrógenos endógenos são considerados agonistas fracos e freqüentemente são precursores da esteroidogênese da testosterona. A testosterona é um substrato para a enzima aromatase, ao contrário da diidrotestosterona que é considerada um andrógeno "puro", através do qual é metabolizada no potente estrogênio estradiol5, então este artigo tentará diferenciar os efeitos androgênicos nos mamíferos cérebro da sinalização estrogênica indireta do metabolismo da testosterona.
O estradiol é conhecido por ter efeitos neuroprotetores e está sendo investigado como terapia para Alzheimer, mas também foi determinado que a sinalização androgênica de andrógenos em concentrações fisiológicas (sem metabolismo para estrogênios) também é neuroprotetora6. O efeito apoptótico induzido em neurônios humanos cultivados é reduzido quando co-cultivado com testosterona e um inibidor de aromatase, e também quando co-cultivado com o androgênio não aromatizável mibolerone6, sugerindo que o metabolismo da testosterona em estradiol não é necessário para seus efeitos neuroprotetores. Além disso, quando a testosterona é co-cultivada com um antiandrogênio (flutamida), ela não tem mais efeitos protetores sobre os neurônios humanos6 sugerir que a sinalização androgênica pode ser neuroprotetora.
A administração de altas doses (5 mg/kg equivalendo a 400 mg em um homem adulto de 80 kg) de andrógenos (incluindo propionato de testosterona e um éster não especificado de diidrotestosterona) em ratos diminui a dopamina no hipotálamo e na amígdala, sem afetar a norepinefrina e a serotonina, e sem efeito observado por outro cérebro regiões7. Além disso, os andrógenos influenciam o comportamento, afetando o sistema mesocorticolímbico8. O sistema mesocorticolímbico está implicado na aprendizagem de recompensa (e, portanto, no vício), então influencia o comportamento9.
A administração de testosterona no núcleo accumbens de ratos causa condicionamento ao local devido à associação do local com a recompensa (comparativamente, este também é um efeito das drogas liberadoras de dopamina)8. Esta resposta aos andrógenos é eliminada quando uma dopamina D1 e D2 antagonista do receptor é coadministrado8, sugerindo a influência da testosterona na sinalização da dopamina. Filhotes machos administrados com grãos picados de testosterona de cor familiar e tiveram mais persistência em busca de parceiras, ao contrário dos filhotes tratados com placebo, que mostraram mais flexibilidade no comportamento8. A testosterona parece inibir a capacidade de mudar a estratégia de resposta quando não é eficaz, apoiada pelo efeito de redução da persistência do tratamento com antiandrogênio em pintinhos8.
Ratos gonadectomizados tiveram menos perseverança em tarefas de condicionamento operante e mostraram um déficit na memória de trabalho quando comparados com ratos gonadectomizados tratados com testosterona8. Além disso, reduzir significativamente o agonismo do receptor de andrógeno, como via antiandrógenos, causa reduções no funcionamento executivo, controle cognitivo, atenção e capacidade visuoespacial, com uma redução simultânea na massa cinzenta em áreas do córtex pré-frontal8. A densidade da coluna dendrítica é aumentada no sistema límbico de ratos tratados com altas doses de testosterona. No córtex pré-frontal medial, a diidrotestosterona aumenta a formação da coluna dendrítica8, sugerindo a importância dos andrógenos na cérebro.
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Referências:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. A testosterona provoca comportamentos pró e anti-sociais Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Out 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL e Doncarlos, L. (2008). Andrógenos na saúde e na doença: um panorama. Hormônios e comportamento, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse. [Atualizado em 2020 de outubro de 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Editores. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc .; 2000-. Disponível a partir de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Disponível online em https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Disponível online em https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroproteção mediada por testosterona através do receptor de andrógeno em neurônios primários humanos. J Neurochem. Junho de 2001; 77 (5): 1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Ação de esteróides androgênicos em neurotransmissores cerebrais em ratos. Neuroendocrinology. 1979; 28 (6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Regulamentação androgênica do sistema mesocorticolímbico e função executiva. Frente. Endocrinol., 05 de junho de 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Comissão Europeia 2019. CORDIS EU Research Results - Mesocorticolimbic System: anatomy funcional, drug-evoked synaptic plasticity & behavioral correlates of Synaptic Inhibition. Disponível online em https://cordis.europa.eu/project/id/322541
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