Efeitos variáveis ​​(positivos e negativos) da nicotina no cérebro

A nicotina tem uma vasta gama de efeitos neurofisiológicos, nem todos negativos, apesar da opinião popular de que a nicotina é uma substância prejudicial de forma simplista. A nicotina tem vários efeitos pró-cognitivos e já foi usada na terapia transdérmica para melhorar a atenção, a memória e a velocidade psicomotora em deficiências cognitivas leves¹. Além disso, os agonistas dos receptores nicotínicos estão sendo investigados para o tratamento da esquizofrenia e Doença de Alzheimer² mostrando que os efeitos da molécula são complexos, não preto e branco como é descrito na mídia.

Nicotina é um centro sistema nervoso estimulante³ com efeitos positivos e negativos sobre o cérebro (o julgamento de positivo e negativo definido pelos efeitos sobre comportamento que são considerados socialmente produtivos para o bem-estar dos indivíduos, com efeitos positivos subjetivos que representam o aumento do bem-estar dos indivíduos na sociedade). A nicotina afeta a sinalização de vários neurotransmissores no cérebro⁴, agindo principalmente através dos receptores nicotínicos do neurotransmissor acetilcolina⁵ e suas características aditivas surgem de sua estimulação da liberação de dopamina no núcleo accumbens⁶ na parte do cérebro conhecida como prosencéfalo basal, que cria a experiência subjetiva de prazer (recompensa), permitindo a criação de um comportamento viciante⁷ como fumar um cigarro atrás do outro.

A nicotina é um agonista dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) que são ionotrópicos (o agonismo induz a abertura de certos canais iônicos)⁸. Este artigo irá excluir os receptores encontrados nas junções neuromusculares. A acetilcolina agoniza os dois tipos de receptores de acetilcolina: receptores nicotínicos e muscarínicos que são metabotrópicos (o agonismo induz uma série de etapas metabólicas)⁹. Força e eficácia dos agentes farmacológicos nos receptores é multifatorial, incluindo afinidade de ligação, capacidade de causar efeito agonístico (como a indução da transcrição do gene), efeito no receptor (alguns agonistas podem causar regulação negativa do receptor), dissociação do receptor etc.¹⁰. No caso da nicotina, é geralmente considerada pelo menos um agonista do receptor nACh moderadamente forte¹¹, porque apesar das enormes diferenças de estrutura química na nicotina e na acetilcolina, ambas as moléculas contêm uma região com um cátion de nitrogênio (nitrogênio carregado positivamente) e outra região aceitadora de ligação de hidrogênio¹².

O receptor nACh é feito de 5 subunidades polipeptídicas e mutações nas subunidades da cadeia polipeptídica que causam agonismo limitado dos receptores nACh podem causar várias patologias neurológicas, como epilepsia, retardo mental e déficits cognitivos¹³. Na doença de Alzheimer, os receptores nACh são regulados negativamente¹⁴atual fumantes estão associados a uma redução de 60% no risco de doença de Parkinson¹⁵, drogas que aumentam o agonismo da nACh no cérebro são usadas para tratar a doença de Alzheimer¹⁶ (os agonistas do nACh estão sendo desenvolvidos para tratar o mal de Alzheimer¹⁷) e o fato de que a nicotina é um potencializador da função cognitiva em doses baixas a moderadas¹⁸ enfatiza a importância do agonismo do receptor nACh para a função cognitiva ideal.

As principais preocupações de saúde relacionadas ao fumo são câncer e doenças cardíacas¹⁹. No entanto, os riscos do fumo não precisam ser iguais aos riscos da ingestão de nicotina sem tabaco, como por meio da vaporização do fluido de nicotina ou da mastigação de chiclete de nicotina. A toxicidade cardiovascular do consumo de nicotina é significativamente menor do que a do tabagismo²⁰. O uso de nicotina em curto e longo prazo tende a não acelerar a deposição de placa arterial²⁰ mas ainda pode ser um risco devido aos efeitos vasoconstritores da nicotina²⁰. Além disso, a genotoxicidade (portanto, carcinogenicidade) da nicotina foi testada. Certos ensaios que avaliam a genotoxicidade da nicotina mostram carcinogenicidade potencial por meio de aberrações cromossômicas e troca de cromátides irmãs em concentrações de nicotina apenas 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações de nicotina sérica de fumantes²¹. No entanto, um estudo dos efeitos da nicotina nos linfócitos humanos não mostrou qualquer efeito²¹ mas isso pode ser anômalo, considerando a diminuição do dano ao DNA causado pela nicotina quando co-incubada com um antagonista do receptor nACh²¹ sugerindo que a causa do estresse oxidativo pela nicotina pode ser dependente da ativação do próprio receptor nACh²¹.

O uso prolongado de nicotina pode causar dessensibilização dos receptores nACh²² uma vez que a acetilcolina endógena pode ser metabolizada pela enzima acetilcolinesterase, enquanto a nicotina não pode, levando a uma ligação prolongada ao receptor²². Em camundongos expostos a vapor contendo nicotina por 6 meses, o conteúdo de dopamina no córtex frontal (FC) aumentou significativamente, enquanto o conteúdo de dopamina no corpo estriado (STR) diminuiu significativamente²³. Não houve efeito significativo nas concentrações de serotonina²³. O glutamato (um neurotransmissor excitatório) estava moderadamente aumentado em ambos os FC e STR e GABA (um neurotransmissor inibitório estava moderadamente diminuído em ambos²³. Como o GABA inibe a liberação de dopamina enquanto o glutamato aumenta²³, a ativação dopaminérgica significativa da via mesolímbica²⁴ (associado a recompensa e comportamento²⁵) e efeito de liberação de nicotina em opioides endógenos²⁶ pode explicar a alta dependência da nicotina e o desenvolvimento de comportamentos de dependência. Por último, o aumento da ativação do receptor de dopamina e nACh pode explicar as melhorias da nicotina na resposta motora em testes de atenção focada e sustentada e memória de reconhecimento²⁷.

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