Embriões Sintéticos Inaugurariam a Era dos Órgãos Artificiais?   

Os cientistas replicaram o processo natural de desenvolvimento embrionário de mamíferos em laboratório até o ponto de desenvolvimento do cérebro e do coração. Usando células-tronco, os pesquisadores criaram embriões sintéticos de camundongos fora do útero que recapitularam o processo natural de desenvolvimento no útero até o dia 8.5. Este é um marco na biologia sintética. No futuro, isso orientará estudos sobre embriões sintéticos humanos, que por sua vez poderia inaugurar o desenvolvimento e produção de produtos sintéticos órgãos para pacientes que aguardam transplantes. 

Um embrião é geralmente entendido como um estágio intermediário de desenvolvimento em um fenômeno sequencial natural de reprodução iniciado pelo espermatozoide encontrando um óvulo para formar um zigoto, que se divide para se tornar um embrião, seguido subsequentemente pelo desenvolvimento de um feto e um recém-nascido após a conclusão da gestação.  

Avanços em células embrionárias transferência nuclear viu o exemplo de pular a etapa de fertilização de um óvulo pelo espermatozoide. Em 1984, um embrião foi criado a partir de um ovo no qual seu núcleo haploide original foi removido e substituído pelo núcleo de uma célula embrionária doadora que se desenvolveu com sucesso em um substituto para dar à luz o primeiro bebê ovelha clonado. Com a perfeição da Transferência Nuclear de Células Somáticas (SCNT), a ovelha Dolly foi criada em 1996 a partir de uma célula adulta madura. Este foi o primeiro caso de clonagem de um mamífero a partir de uma célula adulta. O caso de Dolly também abriu a possibilidade de desenvolvimento de células-tronco personalizadas. Em ambos os casos, o esperma não foi usado, mas foi o óvulo (com o núcleo substituído) que cresceu e se tornou o embrião. Então, como tal, esses embriões ainda eram naturais.  

Os embriões poderiam ser criados sem o envolvimento de até mesmo um ovo? Nesse caso, esses embriões seriam sintéticos na medida em que nenhum gameta (células sexuais) seria usado. Atualmente, esses embriões (ou 'embryo-like' ou embrióides) são rotineiramente criados usando células-tronco embrionárias (ESC) e cultivados in vitro no laboratório.  

Entre os mamíferos, os camundongos levam um período relativamente curto (19-21 dias) para procriar, o que torna o embrião de camundongo um modelo de estudo conveniente. Do total, o período pré-implantação é de cerca de 4-5 dias, enquanto os restantes 15 dias (cerca de 75% do total) são pós-implantação. Para o desenvolvimento pós-implantação, o embrião deve ser implantado dentro do útero, o que o torna inacessível para observação externa. Essa dependência do útero materno impõe uma barreira na investigação.    

O ano de 2017 foi significativo na história da cultura de embriões de mamíferos. Os esforços para criar embriões sintéticos de camundongos tiveram um impulso quando os pesquisadores demonstraram claramente que as células-tronco embrionárias têm capacidade de auto-montagem e auto-organização in vitro para dar origem a estruturas semelhantes a embriões que se assemelhavam a embriões naturais de maneiras importantes^1,2. No entanto, havia limitações decorrentes de uterino barreiras. É rotina cultivar o embrião pré-implantação in vitro mas qualquer plataforma robusta para a cultura ex-utero de embrião de camundongo pós-implantação (desde estágios de cilindro de ovo até organogênese avançada) não estava disponível. Um avanço para resolver isso ocorreu no ano passado em 2021, quando uma equipe de pesquisa apresentou uma plataforma de cultura que foi eficaz para o desenvolvimento pós-implantação de embriões de camundongos fora do útero materno. Um embrião cultivado nesta plataforma ex utero foi encontrado para recapitular com precisão ino útero desenvolvimento³. Esse desenvolvimento superou as barreiras uterinas e permitiu que os pesquisadores entendessem melhor a morfogênese pós-implantação e, assim, ajudou o projeto de embriões sintéticos a chegar a um estágio avançado. 

Agora, dois grupos de pesquisa relataram o crescimento de embriões sintéticos de camundongos durante 8.5 dias, o mais longo até agora. Isso foi longo o suficiente para órgãos (como coração batendo, tubo intestinal, prega neural, etc.) se desenvolveram. Este último progresso é verdadeiramente notável.  

Conforme relatado no Cell em 1º de agosto de 2022, a equipe de pesquisa gerou embriões sintéticos de camundongos usando apenas células-tronco embrionárias (ESCs) ingênuas fora do útero materno. Eles co-agregaram as células-tronco e as processaram usando a plataforma de cultura recentemente desenvolvida para ex-útero crescimento para obter embrião inteiro sintético pós-gastrulação com compartimentos embrionários e extraembrionários. O embrião sintético atingiu satisfatoriamente os marcos para o estágio de 8.5 dias de embriões de camundongo. Este estudo destaca a capacidade de células pluripotentes ingênuas de se auto-montar e auto-organizar e modelar todo o embrião de mamífero além da gastrulação⁴. 

No estudo mais recente publicado na Nature em 25 de agosto de 2022, os pesquisadores usaram células-tronco extraembrionárias para estender o potencial de desenvolvimento de células-tronco embrionárias (ESC). Eles montaram embriões sintéticos in vitro usando ESCs, TSCs e células iXEN de camundongo que recapitularam todo o desenvolvimento embrionário natural do camundongo no útero até o dia 8.5. Este embrião sintético tinha regiões do prosencéfalo e mesencéfalo definidas, uma estrutura semelhante a um coração pulsante, um tronco compreendendo um tubo neural, um broto de cauda contendo progenitores neuromesodérmicos, um tubo intestinal e células germinativas primordiais. A coisa toda estava dentro de um saco extra-embrionário⁵. Assim, neste estudo a organogênese foi mais avançada e notável vis-a-vis o estudo relatado na Cell em 1º de agosto de 2022. Talvez, o uso de dois tipos de células-tronco extra-embrionárias tenha aumentado o potencial de desenvolvimento das células-tronco embrionárias neste estudo. Curiosamente, apenas células-tronco embrionárias ingênuas (ESCs) foram usadas no estudo anterior.  

Essas realizações são realmente notáveis, pois este é o ponto mais distante até agora em estudos sobre embriões sintéticos de mamíferos. A capacidade de criar um cérebro de mamífero tem sido um dos principais objetivos da biologia sintética. Recriar o processo natural de desenvolvimento embrionário pós-implantação em laboratório supera a barreira uterina e possibilita aos pesquisadores estudar os primeiros estágios da vida que normalmente estão escondidos no útero.  

Não obstante as questões éticas, as realizações nos estudos sobre embriões sintéticos de camundongos orientarão os estudos sobre embriões sintéticos humanos em um futuro próximo, o que poderá inaugurar o desenvolvimento e a produção de órgãos sintéticos para pacientes que aguardam transplantes.  

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Referências:  

1. Harrison SE et al 2017. Montagem de células-tronco embrionárias e extraembrionárias para mimetizar a embriogênese in vitro. CIÊNCIA. 2 de março de 2017. Vol 356, Edição 6334. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aal1810  

2. Warmflash A. 2017. Embriões Sintéticos: Windows no Desenvolvimento de Mamíferos. Célula-tronco celular. Volume 20, Edição 5, 4 de maio de 2017, Páginas 581-582. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.04.001   

3. Aguilera-Castrejon, A., et ai. 2021. Embriogênese de camundongos ex utero da pré-gastrulação à organogênese tardia. Natureza 593, 119-124. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3  

4. Tarazi S., e tal 2022. Embriões sintéticos pós-gastrulação gerados ex utero de ESCs virgens de camundongo. Célula. Publicado: 01 de agosto de 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028 

5. Amadei, G., et al 2022. Embriões sintéticos completam a gastrulação para neurulação e organogênese. Publicado: 25 de agosto de 2022. Natureza. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3 

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