Vários estudos indicam que a ativação do inflamassoma de NLRP3 é responsável pela síndrome do desconforto respiratório agudo e / ou lesão pulmonar aguda (ARDS / LPA) observada em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos, que frequentemente resultam em morte devido à falência de múltiplos órgãos. Isso sugere que o NLRP3 pode estar desempenhando um papel muito significativo no curso clínico. Portanto, há uma necessidade urgente de colocar essa hipótese à prova para explorar o NLRP3 como um possível alvo de droga para combater o COVID-19.
A doença COVID-19 tem causado estragos em todo o mundo, afetando milhões de vidas e perturbando toda a economia mundial. Pesquisadores em vários países estão trabalhando contra o tempo para encontrar uma cura para combater o COVID-19, de forma que as pessoas possam ser curadas rapidamente e a normalidade possa ser devolvida. As principais estratégias que estão sendo exploradas atualmente incluem o desenvolvimento de novos e reaproveitamento de medicamentos existentes1,2 que se baseiam nos alvos de drogas identificados pelo estudo das interações virais do hospedeiro, visando proteínas virais para interromper a multiplicação viral e o desenvolvimento da vacina. Compreender a patologia da doença COVID-19 em mais detalhes ao compreender seu mecanismo de ação, pode levar à identificação de novos alvos de drogas que podem ser usados para desenvolver novos e redirecionar os existentes drogas contra esses alvos.
Enquanto a maioria (~ 80%) dos pacientes com doença COVID-19 desenvolvem febre leve, tosse, sentem dores musculares e se recuperam em um período de 14-38 dias, a maioria severamente pacientes doentes e aqueles que não se recuperam desenvolvem síndrome do desconforto respiratório agudo e / ou lesão pulmonar aguda (SDRA / LPA), levando à falência de múltiplos órgãos, resultando em morte3. A tempestade de citocinas foi implicada no desenvolvimento de ARDS / ALI4. Esta tempestade de citocinas é possivelmente desencadeada pela ativação do inflamassoma de NLRP3 (um complexo proteico multimérico que inicia respostas inflamatórias após a ativação por vários estímulos5) por proteínas SARS-CoV-26-9 que implica NLRP3 como um componente fisiopatológico importante no desenvolvimento de ARDS / LPA10-14, que leva à insuficiência respiratória dos pacientes.
O NLRP3 desempenha um papel importante no sistema imunológico inato. Em uma condição fisiológica normal, o NLRP3 existe em um estado inativo ligado por proteínas específicas no citoplasma. Após a ativação por estímulos, ele dispara respostas inflamatórias que acabam por causar a morte das células infectadas que são eliminadas do sistema, e o NLRP3 retorna ao seu estado inativo. O inflamassoma de NLRP3 também contribui para a ativação plaquetária, agregação e formação de trombo in vitro15. No entanto, em uma condição fisiopatológica como a infecção por COVID-19, a ativação desregulada de NLRP3 ocorre causando uma tempestade de citocinas. A liberação de citocinas pró-inflamatórias causa infiltração de alvéolos nos pulmões, levando à inflamação pulmonar fulminante e subsequente insuficiência respiratória, mas também pode causar trombose por ruptura de placas em vasos devido à inflamação. A inflamação do músculo cardíaco ocorreu em uma parte substancial dos pacientes hospitalizados com COVID-1916.
Além disso, o inflamassoma de NLRP3 demonstrou, após estimulação específica, participar da patogênese da infertilidade masculina por meio da indução de citocinas inflamatórias em células de Sertoli.17.
Portanto, em vista dos papéis mencionados acima, o inflamassoma de NLRP3 parece estar desempenhando um papel muito significativo no curso clínico de pacientes com COVID-19 gravemente enfermos. Portanto, há uma necessidade urgente de colocar essa hipótese em teste para explorar o inflamassoma de NLRP3 como um alvo de droga para combater o COVID-19. Esta hipótese está sendo testada por cientistas gregos que planejaram um estudo clínico randomizado chamado GRECCO-19 para investigar os efeitos inibitórios da colchicina no inflamassoma de NLRP318.
Além disso, estudos sobre as funções do inflamassoma de NLRP3 também fornecerão informações adicionais sobre a patologia e a progressão da doença COVID-19. Isso ajudará os médicos a gerenciar melhor os pacientes, especialmente aqueles com comorbidades, como doenças cardiovasculares e pacientes idosos. Em pacientes idosos, os defeitos relacionados à idade nas células T e B causam aumento da expressão de citocinas, levando a respostas pró-inflamatórias mais prolongadas, podendo levar a resultados clínicos ruins16.
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Referências:
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