Vários estudos indicam que a ativação do inflamassoma de NLRP3 é responsável pela síndrome do desconforto respiratório agudo e / ou lesão pulmonar aguda (ARDS / LPA) observada em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos, que frequentemente resultam em morte devido à falência de múltiplos órgãos. Isso sugere que o NLRP3 pode estar desempenhando um papel muito significativo no curso clínico. Portanto, há uma necessidade urgente de colocar essa hipótese à prova para explorar o NLRP3 como um possível alvo de droga para combater o COVID-19.
A doença COVID-19 tem causado estragos em todo o mundo, afetando milhões de vidas e perturbando toda a economia mundial. Pesquisadores em vários países estão trabalhando contra o tempo para encontrar uma cura para combater o COVID-19, de forma que as pessoas possam ser curadas rapidamente e a normalidade possa ser devolvida. As principais estratégias que estão sendo exploradas atualmente incluem o desenvolvimento de novos e reaproveitamento de medicamentos existentes1,2 que se baseiam nos alvos de drogas identificados pelo estudo das interações virais do hospedeiro, visando proteínas virais para interromper a multiplicação viral e o desenvolvimento da vacina. Compreender a patologia da doença COVID-19 em mais detalhes ao compreender seu mecanismo de ação, pode levar à identificação de novos alvos de drogas que podem ser usados para desenvolver novos e redirecionar os existentes drogas contra esses alvos.
Enquanto a maioria (~ 80%) dos pacientes com doença COVID-19 desenvolvem febre leve, tosse, sentem dores musculares e se recuperam em um período de 14-38 dias, a maioria severamente pacientes doentes e aqueles que não se recuperam desenvolvem síndrome do desconforto respiratório agudo e / ou lesão pulmonar aguda (SDRA / LPA), levando à falência de múltiplos órgãos, resultando em morte3. A tempestade de citocinas foi implicada no desenvolvimento de ARDS / ALI4. Esta tempestade de citocinas é possivelmente desencadeada pela ativação do inflamassoma de NLRP3 (um complexo proteico multimérico que inicia respostas inflamatórias após a ativação por vários estímulos5) por proteínas SARS-CoV-26-9 que implica NLRP3 como um componente fisiopatológico importante no desenvolvimento de ARDS / LPA10-14, que leva à insuficiência respiratória dos pacientes.
O NLRP3 desempenha um papel importante no sistema imunológico inato. Em uma condição fisiológica normal, o NLRP3 existe em um estado inativo ligado por proteínas específicas no citoplasma. Após a ativação por estímulos, ele dispara respostas inflamatórias que acabam por causar a morte das células infectadas que são eliminadas do sistema, e o NLRP3 retorna ao seu estado inativo. O inflamassoma de NLRP3 também contribui para a ativação plaquetária, agregação e formação de trombo in vitro15. No entanto, em uma condição fisiopatológica como a infecção por COVID-19, a ativação desregulada de NLRP3 ocorre causando uma tempestade de citocinas. A liberação de citocinas pró-inflamatórias causa infiltração de alvéolos nos pulmões, levando à inflamação pulmonar fulminante e subsequente insuficiência respiratória, mas também pode causar trombose por ruptura de placas em vasos devido à inflamação. A inflamação do músculo cardíaco ocorreu em uma parte substancial dos pacientes hospitalizados com COVID-1916.
Além disso, o inflamassoma de NLRP3 demonstrou, após estimulação específica, participar da patogênese da infertilidade masculina por meio da indução de citocinas inflamatórias em células de Sertoli.17.
Portanto, em vista dos papéis mencionados acima, o inflamassoma de NLRP3 parece estar desempenhando um papel muito significativo no curso clínico de pacientes com COVID-19 gravemente enfermos. Portanto, há uma necessidade urgente de colocar essa hipótese em teste para explorar o inflamassoma de NLRP3 como um alvo de droga para combater o COVID-19. Esta hipótese está sendo testada por cientistas gregos que planejaram um estudo clínico randomizado chamado GRECCO-19 para investigar os efeitos inibitórios da colchicina no inflamassoma de NLRP318.
Além disso, estudos sobre as funções do inflamassoma de NLRP3 também fornecerão informações adicionais sobre a patologia e a progressão da doença COVID-19. Isso ajudará os médicos a gerenciar melhor os pacientes, especialmente aqueles com comorbidades, como doenças cardiovasculares e pacientes idosos. Em pacientes idosos, os defeitos relacionados à idade nas células T e B causam aumento da expressão de citocinas, levando a respostas pró-inflamatórias mais prolongadas, podendo levar a resultados clínicos ruins16.
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Referências:
1. Soni R., 2020. A Novel Approach to 'Repurpose' Existing Drugs For COVID-19. Científico europeu. Postado em 07 de maio de 2020. Disponível online em https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Acessado em 08 de maio de 2020.
2. Soni R., 2020. Vaccines for COVID-19: Race Against Time. Científico europeu. Postado em 14 de abril de 2020. Disponível online em https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Acessado em 07 de maio de 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Uma atualização sobre as características epidemiológicas da nova pneumonia por coronavírus （COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Pré-publicação online. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Tempestade de citocinas e patogênese da doença séptica. Seminars in Immunopathology. Julho de 2017; 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Avanços recentes nos mecanismos de ativação do inflamassoma de NLRP3 e seus inibidores. Cell Death and Disease 10, Artigo número: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Síndrome respiratória aguda grave A proteína E do coronavírus transporta íons de cálcio e ativa o inflamassoma NLRP3. Virology, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b desencadeia vias de estresse intracelular e ativa inflamassomas NLRP3. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. A proteína ORF3a do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave ativa o inflamassoma de NLRP3 promovendo a ubiquitinação dependente de TRAF3 de ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), pp. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporin 3a Activates the NLRP3 Inflammasome. Frontier Microbiology, 10 (janeiro) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Papel crítico para o NLRP3 Inflammasome durante a lesão pulmonar aguda. J Immunol, 192 (12) (2014), pp. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulação do inflamassoma NLRP3 e piroptose de macrófagos pela via de sinalização p38 MAPK em um modelo de camundongo de lesão pulmonar aguda. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), pp. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. O inflamassoma NLRP3 é necessário para o desenvolvimento de hipoxemia em lesões pulmonares agudas por LPS / ventilação mecânica. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Citocinas reguladas por inflamassoma são mediadores críticos de lesão pulmonar aguda. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Academia de Ciências da Bulgária 2020. Notícias - Novas evidências clínicas confirmam a hipótese de cientistas do BAS para o papel do inflamassoma de NLRP3 na patogênese de complicações em COVID-19. Postado em 29 de abril de 2020. Disponível online em http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Acessado em 06 de maio de 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 Regulates Platelet Integrin ΑIIbβ3 Outside-InSignaling, Hemostasis And Arterial Thrombosis. Haematologica, setembro de 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Curso clínico e fatores de risco para mortalidade de pacientes adultos internados com COVID-19 em Wuhan, China: um estudo de coorte retrospectivo. Lancet (março de 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K., Jabeen A, et al. 2016. As células de Sertoli têm um inflamassoma NALP3 funcional que pode modular a autofagia e a produção de citocinas. Nature Scientific Reports volume 6, número do artigo: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. O estudo grego nos efeitos da colchicina na prevenção de complicações COVID-19 (estudo GRECCO-19): Justificativa e desenho do estudo. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (no prelo). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
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