microRNAs: uma nova compreensão do mecanismo de ação em infecções virais e seu significado

MicroRNAs ou, em resumo, miRNAs (não confundir com mRNA ou RNA mensageiro) foram descobertos em 1993 e foram extensivamente estudados nas últimas duas décadas por seu papel na regulação da expressão gênica. Os miRNAs são expressos diferencialmente em várias células e tecidos do corpo. Pesquisas recentes feitas por cientistas da Queen's University, em Belfast, desvendaram o papel mecanicista dos miRNAs na regulação do sistema imunológico quando as células do corpo são desafiadas por vírus. Essas descobertas levarão a um melhor entendimento da doença e sua exploração como alvos para novos desenvolvimentos terapêuticos.  

MicroRNAs ou miRNAs ganharam popularidade nas últimas duas décadas por seu papel em processos pós-transcricionais, como diferenciação, homeostase metabólica, proliferação e apoptose ^(1-5). miRNAs são pequenos de cadeia simples RNA sequências que não codificam nenhuma proteína. Eles são derivados de precursores maiores, que são de fita dupla RNA. A biogênese de miRNA começa no núcleo da célula e envolve a geração de miRNA transcrições por RNA polimerase II seguida de corte do transcrito primário para liberar o grampo pré-miRNA por um complexo enzimático. O primário miRNA é então exportado para o citoplasma, onde sofre a ação do DICER (um complexo proteico que cliva ainda mais o pré-miRNA), produzindo assim o miRNA maduro de fita simples. O miRNA maduro integra-se como parte do complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC) e induz o silenciamento gênico pós-transcricional fixando o RISC às regiões complementares, encontradas nas regiões 3' não traduzidas (UTRs), nos mRNAs alvo. 

A história começou em 1993 com a descoberta de miRNAs in C. elegans por Lee e seus colegas ⁽⁶⁾. Foi observado que a proteína LIN-14 foi regulada negativamente por outro gene transcrito denominado lin-4 e esta regulação negativa foi necessária para o desenvolvimento larval em C. elegans na progressão do estágio L1 para L2. O lin-4 transcrito resultou na regulação negativa da expressão de LIN-14 através da ligação complementar à região 3'UTR do lin-4 mRNA, com pequenas alterações mRNA níveis de lin-4. Este fenômeno foi inicialmente pensado como exclusivo e específico de C. elegans, até cerca de 2000, quando foram descobertos em outras espécies animais ⁽⁷⁾. Desde então, tem havido uma enxurrada de artigos de pesquisa descrevendo a descoberta e a existência de miRNAs em plantas e animais. Mais de 25000 miRNAs foram descobertos até agora e para muitos, o papel exato que desempenham na biologia do organismo ainda permanece indefinido. 

miRNAs exercem seus efeitos reprimindo pós-transcricionalmente os mRNAs ligando-se a locais complementares nas UTRs 3 'do mRNA que controlam. Uma complementaridade forte marca o mRNA para degradação, enquanto uma complementaridade fraca não causa nenhuma alteração nos níveis de mRNA, mas causa inibição da tradução. Embora o papel principal do miRNA seja na repressão transcricional, eles também atuam como ativadores em casos raros. ⁽⁸⁾. Os miRNAs desempenham um papel indispensável no desenvolvimento do organismo, regulando os genes e produtos gênicos desde o estado embrionário até o desenvolvimento de órgãos e sistemas ^(9-11). Além do seu papel na manutenção da homeostase celular, os miRNAs também têm sido implicados em diversas doenças, como o câncer.miRNAs atuando como ativadores e repressores de genes), distúrbios neurodegenerativos e doenças cardiovasculares. Compreender e elucidar o seu papel em várias doenças pode levar à descoberta de novos biomarcadores com novas abordagens terapêuticas concomitantes para a prevenção de doenças. miRNAs também desempenham um papel crítico no desenvolvimento e na patogênese de infecções causadas por microrganismos, como bactérias e vírus, regulando os genes do sistema imunológico para montar uma resposta eficaz à doença. No caso de infecções virais, os interferons do tipo I (IFN alfa e IFN beta) são liberados como citocinas antivirais que, por sua vez, modulam o sistema imunológico para montar uma resposta combativa. ⁽¹²) A produção de interferons é rigidamente regulada tanto no nível da transcrição quanto da tradução e desempenha um papel central na determinação da resposta antiviral do hospedeiro. No entanto, os vírus evoluíram o suficiente para enganar as células hospedeiras para suprimir essa resposta imune, proporcionando vantagem ao vírus para sua replicação e, assim, agravando os sintomas da doença. ^{(12, 13)}. O controle rígido da interação entre a produção de IFN pelo hospedeiro após a infecção viral e sua supressão pelo vírus infectante determina a extensão e a duração da doença causada pelo referido vírus em questão. Embora o controle transcricional da produção de IFN e genes estimulados por IFN relacionados (ISGs) esteja bem estabelecido ⁽¹⁴⁾, o mecanismo de controle translacional ainda permaneceu indescritível ⁽¹⁵⁾. 

O estudo recente de pesquisadores da Universidade McGill, Canadá e do Universidade de Rainhas, Belfast fornece uma compreensão mecanicista do controle translacional de IFN produção que destaca o papel da proteína 4EHP na supressão da produção de IFN-beta e envolvimento do miRNA, miR-34a. 4EHP regula negativamente a produção de IFN modulando o silenciamento translacional induzido por miR-34a de mRNA de Ifnb1. A infecção com vírus de RNA e indução de IFN beta aumenta os níveis de miR-34a miRNA, desencadeando um ciclo regulador de feedback negativo que reprime a expressão de IFN beta via 4EHP ⁽¹⁶⁾. Este estudo é de grande importância na esteira da atual pandemia causada Covid-19 (uma infecção causada por um vírus de RNA), pois vai ajudar a compreender melhor a doença e levar a novas maneiras de lidar com a infecção, modulando os níveis de miRNA miR-34a usando ativadores / inibidores projetados e testando-os em ensaios clínicos para seus efeitos na resposta de IFN. Houve relatos de ensaios clínicos utilizando terapia beta com IFN ⁽¹⁷⁾ e este estudo ajudará a desvendar os mecanismos moleculares, destacando o papel do miRNA na regulação intrinsecamente da maquinaria translacional do hospedeiro para a manutenção de um ambiente homeostático. 

Futuras investigações e pesquisas sobre tais e outros conhecidos e emergentes miRNAs juntamente com a integração dessas descobertas com dados genômicos, transcriptômicos e/ou proteômicos, não apenas melhorarão nossa compreensão mecanicista das interações celulares e da doença, mas também levarão a novos miRNA terapias baseadas na exploração de miRNA como actimirs (utilizando miRNAs como ativadores para substituição de miRNAs que foram mutados ou deletados) e antagomirs (utilizando miRNAs como antagonistas onde há regulação positiva anormal do referido mRNA) para doenças humanas e animais prevalentes e emergentes.  

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Referências  

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