As RNA ligases desempenham um papel importante no reparo do RNA, mantendo assim a integridade do RNA. Qualquer mau funcionamento no reparo do RNA em seres humanos parece estar associado a doenças como neurodegeneração e câncer. Descoberta de um romance humano proteína (C12orf29 no cromossomo 12) como uma RNA ligase, portanto, tem relevância no desenvolvimento de novos tratamentos para tais doenças. Os pesquisadores propuseram nomear isso proteína como RNA ligase do Homo sapiens (HsRnl).
Ligase é um enzima que catalisa a junção ou ligação de duas moléculas de ácido nucléico tipicamente via hidrólise. Por exemplo, a DNA ligase facilita a união de DNA cadeias catalisando a formação da ligação fosfodiéster, desempenhando assim um papel fundamental na manutenção da integridade do genoma durante o processo de replicação, recombinação e reparo do DNA ao longo da vida do organismo. De forma similar, RNA ligase catalisa a formação de ligações fosfodiéster entre os grupos 3′-OH e 5′-P de RNA moléculas. Desempenha, portanto, um papel fundamental RNA reparar e manter a aptidão celular.
A descoberta de C12orf29 aconteceu durante a identificação de AMPylated (Adenosine Mono Phosphorylated) proteínas via abordagem proteômica química1. A AMPilação envolve ligação covalente de AMP a proteína cadeias laterais por meio de ligações fosfodiéster nas quais o ATP atua como co-substrato. O proteína tem 37 kDa de tamanho e consiste em 325 aminoácidos. Surpreendentemente, é altamente conservado em regiões mais altas eucariotos mas ausente na parte inferior eucariotos como fermento. A análise funcional mostrou que possuía 5'-3' RNA atividade da ligase. A análise mutacional revelou que alterações em certos resíduos referentes às mutações D59N, R77L, E123D e K263N foram encontradas em pacientes que sofrem de carcinoma espinocelular de esôfago, glioblastoma, leucemia linfocítica crônica e cistadenocarcinoma seroso ovariano, respectivamente. Todas as 3 mutações acima, exceto E123D, levam a comprometimento RNA ligação.
Nocauteie C12orf29 em HEK293 (humano rim embrionário) leva à vulnerabilidade das células a espécies reativas de oxigênio, sugerindo que isso proteína desempenha um papel importante na reparação de danos RNA causada pela geração de espécies reativas de oxigênio1. Identificação deste romance proteína, com o nome HsRnl (Homo sapiens RNA ligase), tem várias implicações no desenvolvimento de novas terapêuticas como comprometimento de RNA reparar em seres humanos está associada ao aparecimento de diversas doenças, como neurodegeneração e câncerr2, 3.
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Referências:
- Yuan Y., et al 2022. Um humano RNA ligase que opera via auto e RNA-AMPilação. Pré-impressão bioRxiv. Publicado em 19 de agosto de 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. Danos ao RNA em conflitos biológicos e a diversidade de respostas RNA sistemas de reparação. Ácidos Nucleicos Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL e Zahner, HS Como as células lidam com RNA danos e suas consequências? J. Biol. Química. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
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