mRNAs auto-amplificadores (saRNAs): a plataforma de RNA de próxima geração para vacinas 

Ao contrário do mRNA convencional vacinas que codifica apenas para os antígenos alvo, os mRNAs autoamplificadores (saRNAs) codificam também proteínas não estruturais e promotores, o que torna saRNAs replicons capazes de transcrever in vivo nas células hospedeiras. Os primeiros resultados indicam que a sua eficácia, quando administrada em doses mais pequenas, está ao nível das doses regulares de medicamentos convencionais. mRNA. Devido aos requisitos de dose baixa, menos efeitos colaterais e maior duração de ação, o saRNA aparece como a melhor plataforma de RNA para vacinas (incluindo a v.2.0 das vacinas de mRNA COVID) e terapêuticas mais recentes. Nenhuma vacina ou medicamento baseado em saRNA foi aprovado para uso humano ainda. Contudo, progressos significativos nesta área têm o potencial de inaugurar um renascimento na prevenção e tratamento de infecções e doenças degenerativas.  

Escusado será dizer que a humanidade é frágil diante de pandemias como a COVID. Todos nós vivenciamos isso e fomos impactados de uma forma ou de outra; milhões não poderiam viver para ver a manhã seguinte. Dado que a China também tinha um programa massivo de imunização contra a COVID-19, os últimos relatos dos meios de comunicação social sobre surtos de casos e mortalidade em Pequim e arredores são preocupantes. A necessidade de preparação e a busca incansável por medidas mais eficazes vacinas e a terapêutica não pode ser subestimada.  

A situação extraordinária apresentada pela pandemia da COVID-19 proporcionou uma oportunidade para o promissor RNA tecnologia para sair da idade. Os ensaios clínicos poderiam ser concluídos em ritmo recorde e mRNA baseado em COVID Vacinas, BNT162b2 (fabricado pela Pfizer/BioNTech) e mRNA-1273 (da Moderna) recebeu EUA dos reguladores e, no devido tempo, desempenhou um papel importante no fornecimento de proteção contra a pandemia às pessoas, especialmente na Europa e na América do Norte¹. Esses mRNA vacinas são baseados em plataformas de RNA sintético. Isso permite uma produção industrial rápida, escalável e sem células. Mas estes não estão isentos de limitações, como o elevado custo, a cadeia de abastecimento fria, a diminuição dos títulos de anticorpos, para citar alguns.  

mRNA vacinas atualmente em uso (às vezes chamado de convencional ou de 1ª geração mRNA vacinas) baseiam-se na codificação do antígeno viral em RNA sintético. Um sistema de entrega não viral transporta o transcrito para o citoplasma da célula hospedeira onde o antígeno viral é expresso. O antígeno expresso induz então uma resposta imune e fornece imunidade ativa. Como o RNA se degrada facilmente e este mRNA na vacina não pode ser autotranscrito, uma quantidade apreciável de transcritos de RNA viral sintético (mRNA) precisa ser administrada na vacina para provocar a resposta imune desejada. Mas e se o transcrito de RNA sintético for incorporado também com proteínas não estruturais e genes promotores, além do antígeno viral desejado? Tal RNA O transcrito terá capacidade de se transcrever ou se autoamplificar quando transportado para a célula hospedeira, embora seja mais longo e mais pesado e seu transporte para as células hospedeiras possa ser mais complexo.  

Ao contrário do convencional (ou não amplificador) mRNA que possui códigos apenas para o antígeno viral alvo, o autoamplificador mRNA (saRNA), tem capacidade de se transcrever quando in vivo nas células hospedeiras em virtude da presença dos códigos necessários para proteínas não estruturais e de um promotor. Candidatos a vacinas de mRNA baseados em mRNAs autoamplificados são chamados de segunda ou próxima geração. mRNA vacinas. Estes oferecem melhores oportunidades em termos de requisitos de dosagem mais baixos, relativamente menos efeitos colaterais e maior duração de ação/efeitos ^(2-5). Ambas as versões da plataforma RNA são conhecidas da comunidade científica há algum tempo. Na resposta à pandemia, os investigadores optaram pela versão não replicante da plataforma de mRNA para o desenvolvimento de vacinas, tendo em conta a sua simplicidade e as exigências da situação pandémica e para ganhar experiência com a versão não amplificadora primeiro, conforme a prudência justificasse. Agora, temos dois mRNA aprovados vacinas contra a COVID-19, e vários candidatos a vacinas e terapêuticas em preparação, como Vacina contra o HIV e tratamento de Doença de Charcot-Marie-Tooth.  

Candidatos a vacina saRNA contra a COVID-19  

O interesse pela vacina saRNA não é muito novo. Poucos meses após o início da pandemia, em meados de 2020, McKay et al. apresentou uma vacina candidata baseada em saRNA que apresentou altos títulos de anticorpos em soros de camundongos e boa neutralização do vírus⁶. O ensaio clínico de fase 1 do VLPCOV-01 (um medicamento autoamplificador RNA vacina candidata) em 92 adultos saudáveis, cujos resultados foram publicados em pré-impressão no mês passado, concluíram que a administração de baixas doses desta saRNA A vacina candidata com base na resposta imune induzida é comparável à vacina de mRNA convencional BNT162b2 e recomenda seu desenvolvimento adicional como vacina de reforço⁷. Em outro estudo publicado recentemente, realizado como parte do ensaio clínico COVAC1 para desenvolver uma estratégia de administração de dose de reforço, foi encontrada uma resposta imunológica superior em pessoas que tiveram COVID-19 anterior e receberam um novo medicamento autoamplificador. RNA (saRNA) Vacina COVID-19 mais uma vacina autorizada no Reino Unido⁸. Um ensaio pré-clínico de uma nova vacina candidata oral baseada em autoamplificação RNA no modelo de camundongo provocou alto título de anticorpos⁹.  

SaRNA Vacina candidata contra Influenza  

Gripe vacinas atualmente em uso são baseados em vírus inativados ou recombinantes sintéticos (gene HA sintético combinado com um baculovírus)¹⁰. Um autoamplificador mRNAA vacina candidata baseada em antimicrobianos pode induzir imunidade contra múltiplos antígenos virais. Ensaio pré-clínico de vacina candidata bicistrônica A/H5N1 de sa-mRNA contra influenza em camundongos e furões suscitou anticorpos potentes e resposta de células T garantindo avaliação em humanos em ensaios clínicos¹¹.  

As vacinas contra o COVID-19 receberam atenção focada por razões óbvias. Alguns trabalhos pré-clínicos para a aplicação de plataformas de RNA foram feitos para outras infecções e distúrbios não infecciosos, como câncer, doença de Alzheimer e distúrbios hereditários; no entanto, nenhuma vacina ou medicamento baseado em saRNA foi aprovado para uso humano ainda. Mais pesquisas precisam ser realizadas sobre o uso de vacinas baseadas em saRNA para entender de forma abrangente sua segurança e eficácia para uso em seres humanos.

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Referências:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA Vaccine: A Milestone in Science and a Game Changer in Medicine. Europeu Científico. Publicado em 29 de dezembro de 2020. Disponível online em http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vacinas de RNA auto-amplificadoras para doenças infecciosas. Gene Ter 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Porseif MM et al 2022. Vacinas auto-amplificadas de mRNA: modo de ação, design, desenvolvimento e otimização. Descoberta de drogas hoje. Volume 27, edição 11, novembro de 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Uma atualização sobre o desenvolvimento de vacina de mRNA auto-amplificadora. Vacinas 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; A próxima geração de vacinas de RNA: RNA auto-amplificador. Biochem (Londres) 13 de agosto de 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. O candidato a vacina de nanopartículas lipídicas de RNA SARS-CoV-2 de auto-amplificação induz altos títulos de anticorpos neutralizantes em camundongos. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Segurança e imunogenicidade da vacina de RNA auto-amplificadora SARS-CoV-2 expressando RBD ancorado: um estudo de fase 1 randomizado, cego para observadores. Pré-impressão medRxiv 2022.11.21.22281000; Postado em 22 de novembro de 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Respostas imunes aprimoradas após vacinação heteróloga com vacinas auto-amplificadas de RNA e mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Publicação: 4 de outubro de 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. A avaliação de novas vacinas orais baseadas em nanpartículas lipídicas de RNA auto-amplificadas (saRNA LNPs), LNPs de Lactobacillus plantarum transfectadas com saRNA e Lactobacillus plantarum transfectadas com saRNA para neutralizar SARS-CoV -2 variantes alfa e delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publicação: 29 de outubro de 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Como as vacinas contra influenza (gripe) são feitas. Disponível on-line em https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm acessado em 18 de dezembro de 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Vacinas anti-influenza bicistrônicas de mRNA auto-amplificadoras aumentam respostas imunes de reação cruzada em camundongos e previnem infecções em furões. Métodos de Terapia Molecular e Desenvolvimento Clínico. Volume 27, 8 de dezembro de 2022, páginas 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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