A Pessoas Genoma O projeto revelou que cerca de 1-2% de nossos genoma produz proteínas funcionais, enquanto o papel dos 98-99% restantes permanece enigmático. Os pesquisadores tentaram desvendar os mistérios que cercam o mesmo e este artigo lança luz sobre a nossa compreensão do seu papel e implicações para humano conectores e doenças.
Desde o momento Pessoas Genoma Projeto (HGP) foi concluído em abril de 20031, pensava-se que conhecendo toda a sequência de humano genoma que consiste em 3 bilhões de pares de bases ou 'par de letras', genoma será um livro aberto com o qual os pesquisadores serão capazes de apontar exatamente como um organismo complexo como um humano sendo trabalhos que eventualmente levarão à descoberta de nossas predisposições para vários tipos de doenças, aumentarão nossa compreensão de por que as doenças ocorrem e também a encontrar a cura para elas. No entanto, a situação tornou-se muito confusa quando os cientistas só conseguiram decifrar apenas uma parte dela (apenas ~1-2%) que produz proteínas funcionais que decidem a nossa existência fenotípica. O papel de 1-2% do DNA na produção de proteínas funcionais segue o dogma central da biologia molecular, que afirma que o DNA é primeiro copiado para produzir RNA, especialmente mRNA, por um processo denominado transcrição, seguido pela produção de proteína por mRNA por tradução. Na linguagem do biólogo molecular, este 1-2% do humano genoma códigos para proteínas funcionais. Os restantes 98-99% são referidos como “DNA lixo” ou “dark importância'que não produz nenhuma das proteínas funcionais mencionadas acima e é transportada como uma 'bagagem' toda vez que um humano o ser nasce. Para compreender o papel dos restantes 98-99% da genoma, projeto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 foi lançado em setembro de 2003 pelo National Pessoas Genoma Instituto de Pesquisa (NHGRI).
As conclusões do projecto ENCODE revelaram que a maioria das trevas importância'' compreende sequências de DNA não codificantes que funcionam como elementos reguladores essenciais, ativando e desativando genes em diferentes tipos de células e em diferentes momentos. As acções espaciais e temporais destas sequências reguladoras ainda não estão completamente claras, uma vez que alguns destes (elementos reguladores) estão localizados muito longe do gene sobre o qual actuam, enquanto noutros casos podem estar próximos uns dos outros.
A composição de algumas regiões do humano genoma era conhecido antes mesmo do lançamento do Pessoas Genoma Projeto naqueles ~8% do humano genoma é derivado de vírus genomas incorporado em nosso DNA como humano retrovírus endógenos (HERVs)3. Esses HERVs foram implicados no fornecimento de imunidade inata a seres humanos agindo como elementos reguladores para genes que controlam a função imunológica. O significado funcional destes 8% foi corroborado pelas conclusões do projecto ENCODE, que sugeriu que a maioria dos 'dark importância funcionam como elementos reguladores.
Além das conclusões do projecto ENCODE, está disponível uma vasta quantidade de dados de investigação das últimas duas décadas, sugerindo um papel plausível de regulação e desenvolvimento para o 'sombrio'. importância'. Usando Genomaestudos de associação ampla (GWAS), foi identificado que a maioria das regiões não codificantes do DNA estão associadas a doenças e características comuns4 e as variações nessas regiões funcionam para regular o início e a gravidade de um grande número de doenças complexas, como câncer, doenças cardíacas, distúrbios cerebrais, obesidade, entre muitos outros5,6. Os estudos de GWAS também revelaram que a maioria dessas sequências de DNA não codificantes no genoma são transcritas (convertidas em RNA de DNA, mas não traduzidas) em RNAs não codificantes e a perturbação de sua regulação leva a efeitos diferenciais de causar doenças7. Isso sugere a capacidade dos RNAs não codificantes de desempenhar um papel regulador no desenvolvimento da doença8.
Além disso, parte da matéria escura permanece como DNA não codificante e funciona de maneira regulatória como intensificadores. Como a palavra sugere, esses intensificadores funcionam aumentando (aumentando) a expressão de certas proteínas na célula. Isso foi demonstrado em um estudo recente em que os efeitos potencializadores de uma região não codificadora do DNA tornam os pacientes suscetíveis a doenças autoimunes e alérgicas complexas, como doença inflamatória intestinal9,10, levando assim à identificação de um novo alvo terapêutico potencial para o tratamento de doenças inflamatórias. Os intensificadores na 'matéria escura' também foram implicados no desenvolvimento do cérebro, onde os estudos em ratos mostraram que a deleção dessas regiões leva a anormalidades no desenvolvimento do cérebro.11,12. Esses estudos podem nos ajudar a entender melhor as doenças neurológicas complexas, como Alzheimer e Parkinson. A 'matéria escura' também demonstrou desempenhar um papel no desenvolvimento de cânceres no sangue13 tais como leucemia mielocítica crônica (CML) e leucemia linfocítica crônica (CLL).
Assim, a “matéria escura” representa uma parte importante da humano genoma do que se imaginava anteriormente e tem influência direta humano conectores desempenhando um papel regulador no desenvolvimento e início de humano doenças como descritas acima.
Isso significa que toda a “matéria escura” é transcrita em ARN não codificantes ou desempenha um papel potenciador como ADN não codificante, actuando como elementos reguladores associados à predisposição, início e variações nas várias doenças que infligem seres humanos? Os estudos realizados até agora mostram uma forte preponderância para o mesmo e mais pesquisas nos próximos anos nos ajudarão a delinear com exatidão a função de toda a “matéria escura”, o que levará à identificação de novos alvos na esperança de encontrar a cura para o doenças debilitantes que infligem a raça humana.
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Referências:
1. “Conclusão do Projeto Genoma Humano: Perguntas Frequentes”. Humano Nacional Genoma Instituto de Pesquisa (NHGRI). Disponível on-line em https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Acessado em 17 mai2020.
2. Smith D., 2017. Os misteriosos 98%: Cientistas procuram iluminar o 'genoma escuro'. Disponível online em https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Acessado em 17 de maio de 2020.
3. Soni R., 2020. Humanos e vírus: uma breve história de sua relação complexa e implicações para COVID-19. Scientific European Postado em 08 de maio de 2020. Disponível online em https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Acessado em 18 de maio de 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localização sistemática da variação comum associada à doença no DNA regulador. Ciência. 2012 de setembro de 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Um Catálogo de Estudos Publicados de Associação de Todo o Genoma. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potenciais implicações etiológicas e funcionais de loci de associação de todo o genoma para doenças e características humanas. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y e Kapranov P. O RNA da matéria escura ilumina o quebra-cabeça dos estudos de associação do genoma. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Descobrindo o papel da “matéria escura” genômica nas doenças humanas. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Descobrindo como as regiões de 'matéria escura' do genoma afetam as doenças inflamatórias. Postado em 13 de maio de 2020. Disponível online em https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Acessado em 14 de maio de 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Um potenciador distal no locus de risco 11q13.5 promove a supressão da colite pelas células Treg. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Intensificadores ultraconservados são necessários para o desenvolvimento normal. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25 de janeiro de 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. O DNA de 'matéria escura' influencia o desenvolvimento do cérebro DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Matéria escura: discriminação de cânceres de sangue sutis usando o DNA mais escuro DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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