Novas cepas de SARS-CoV-2 (o vírus responsável pelo COVID-19): a abordagem de 'anticorpos neutralizantes' poderia ser uma resposta à mutação rápida?

Várias novas cepas do vírus surgiram desde o início da pandemia. Novas variantes foram relatadas já em fevereiro de 2020. Diz-se que a variante atual que paralisou o Reino Unido neste Natal é 70% mais infecciosa. Tendo em conta as estirpes emergentes, será que as diversas vacinas que estão a ser desenvolvidas em todo o mundo ainda serão suficientemente eficazes contra as novas variantes? Abordagem de “anticorpos neutralizantes” visando o vírus parece oferecer uma opção esperançosa neste actual clima de incerteza. A situação é que oito anticorpos neutralizantes contra o SARS-CoV-2 estão actualmente a ser submetidos a ensaios clínicos, incluindo ensaios de “coquetéis de anticorpos” destinados a superar a possibilidade da vírus desenvolver resistência a um único anticorpo neutralizante através do acúmulo de mutações espontâneas.

A SARS-CoV-2 vírus responsável por Covid-19 pertencem ao gênero betacoronavirus da família coronaviridae de vírus. Este vírus tem um genoma de RNA de sentido positivo, o que significa que o RNA de fita simples atua como RNA mensageiro enquanto se traduz diretamente em proteínas virais no hospedeiro. O genoma do SARS-CoV-2 codifica quatro proteínas estruturais {espigão (S), envelope (E), membrana (M) e nucleocapsídeo (N)} e 16 proteínas não estruturais. Embora as proteínas estruturais desempenhem um papel no reconhecimento do receptor na célula hospedeira, na fusão da membrana e na subsequente entrada viral; as proteínas não estruturais (NSPs) desempenham papel crucial em funções replicativas, como a polimerização de RNA pela RNA polimerase dependente de RNA (RdRp, NSP12). 

Significativamente, RNA vírus as polimerases não possuem atividade de nuclease de revisão, o que significa que não há mecanismo disponível para verificar erros durante a transcrição ou replicação. Portanto, vírus desta família apresentam taxas extremamente altas de variação ou mutação. Isto impulsiona a variabilidade e evolução do seu genoma, proporcionando-lhes assim um nível extremo de adaptabilidade e ajudando o vírus escapar da imunidade do hospedeiro e desenvolver resistência contra as vacinas ^(1,2,3). Obviamente, sempre foi a natureza do RNA vírus, incluindo os coronavírus, sofrem mutações em seu genoma em taxas extremamente altas o tempo todo devido aos motivos mencionados acima. Esses erros de replicação que ajudam o vírus superar a pressão de seleção negativa, levar à adaptação do vírus. No longo prazo, quanto maior a taxa de erro, maior será a adaptação. Ainda, Covid-19 é a primeira pandemia de coronavírus documentada na história. É a quinta pandemia documentada desde a gripe espanhola de 1918; todas as quatro pandemias documentadas anteriores foram causadas pela gripe vírus ⁽⁴⁾.  

Aparentemente, os coronavírus humanos têm acumulado mutações e se adaptado nos últimos 50 anos. Houve diversas epidemias desde 1966, quando foi registrado o primeiro episódio epidêmico. O primeiro humano letal coronavírus epidemia ocorreu em 2002 na província de Guangdong, China, causada pela variante SARS-CoV seguido por epidemia de 2012 na Arábia Saudita pela variante MERS-CoV. O episódio atual causado devido à variante SARS-CoV-2 começou em dezembro de 2019 em Wuhan, China, e subsequentemente se espalhou pelo mundo, tornando-se a primeira pandemia de coronavírus levando a Covid-19 doença. Agora, existem várias subvariantes espalhadas por diferentes continentes. SARS-CoV-2 também mostrou transmissão interespécies entre humanos e animais e de volta para humanos⁽⁵⁾.

O desenvolvimento de vacina contra humanos coronavírus começou depois da epidemia de 2002. Várias vacinas contra SARS-CoV e MERS-CoV foram desenvolvidas e foram submetidas a ensaios pré-clínicos, mas poucas entraram em ensaios em humanos. Nenhum deles recebeu aprovação da FDA ⁽⁶⁾. Esses esforços foram úteis no desenvolvimento de vacinas contra SARS-CoV-2 por meio do uso de dados pré-clínicos existentes, incluindo aqueles relacionados ao projeto de vacinas realizadas durante o desenvolvimento de vacinas candidatas para SARS-CoV e MERS-CoV ⁽⁷⁾. No momento, existem várias vacinas contra a SARS-CoV-2 em um estágio muito avançado; poucos já foram aprovados como EUA (Emergency Use Authorization). Cerca de meio milhão de pessoas de alto risco no Reino Unido já receberam o medicamento da Pfizer vacina mRNA. E aí vem o relatório de uma cepa (ou sub-cepa) altamente infecciosa recém-surgida no Reino Unido nesta época de Natal. Temporariamente denominada VUI-2/202012 ou B01, esta variante tem 117 mutações, incluindo uma na proteína spike. Mais infeccioso não significa necessariamente que o vírus tornou-se mais perigoso para os humanos. Naturalmente, questiona-se se estas vacinas ainda serão suficientemente eficazes contra as novas variantes. Argumenta-se que uma única mutação no pico não deve tornar a vacina ineficaz (direcionamento à 'região do pico'), mas à medida que as mutações se acumulam ao longo do tempo, as vacinas podem precisar de ajustes finos para acomodar a deriva antigênica ^(8,9)

Abordagem de anticorpos: a ênfase renovada em anticorpos neutralizantes pode ser imperativa 

É neste contexto que a 'abordagem do anticorpo' (envolvendo 'anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 vírus' e 'anticorpos terapêuticos contra Covid-19-hiperinflamação associada') ganha importância. Anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 vírus e suas variantes podem servir como uma ferramenta de imunidade passiva “pronta para uso”.  

A anticorpos neutralizantes segmentar o vírus diretamente no host e pode fornecer proteção rápida, especialmente contra quaisquer variantes emergentes. Esta via ainda não mostrou muito progresso, mas tem potencial para resolver o problema da deriva antigênica e possível incompatibilidade de vacinas apresentada pela rápida mutação e evolução do SARS-CoV-2 vírus. Em 28 de julho de 2020, oito anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 vírus (nomeadamente LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 e SCTA01) estavam em avaliação clínica. Destes anticorpos neutralizantes, o LY-CoV555 é anticorpo monoclonal (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 e CT-P59 são outros anticorpos monoclonais testados como anticorpos neutralizantes. Coquetéis de anticorpos podem superar qualquer resistência possível desenvolvida contra um único anticorpo neutralizante, portanto, coquetéis como REGN-COV2, AZD7442 e COVI-SHIELD também estão passando por testes clínicos. No entanto, as cepas também podem desenvolver gradualmente resistência a coquetéis. Além disso, pode haver risco de aumento dependente de anticorpos (ADE) devido a anticorpos que só se ligam ao vírus e são incapazes de neutralizá-los, piorando assim a progressão da doença ^(10,11). Um continuum de trabalho de pesquisa inovador é necessário para abordar essas questões. 

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Artigo relacionado: COVID-19: Ensaios de 'Neutralizing Antibody' começam no Reino Unido

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Referências: 

1. Elena S e Sanjuán R., 2005. Valor adaptativo de altas taxas de mutação de RNA Vírus: Separando Causas de Consequências. Jornal ASM de Virologia. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. e Ziuzia-Graczyk I., 2018. Fidelidade da replicação do DNA - uma questão de revisão. Genética atual. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Os pontos quentes de mutação SARS-CoV-2 emergentes incluem uma nova variante da polimerase de RNA dependente de RNA. Journal of Translational Medicine volume 18, número do artigo: 179 (2020). Publicado: 22 de abril de 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. e Shih H., 2020. COVID-19: A primeira pandemia de coronavírus documentada na história. Biomedical Journal. Volume 43, Edição 4, agosto de 2020, páginas 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Transmissão de SARS-CoV-2 em fazendas de visons entre humanos e visons e de volta para humanos. Science, 10 de novembro de 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Desenvolvimento de vacina de coronavírus: de SARS e MERS para COVID-19. Journal of Biomedical Science volume 27, Artigo número: 104 (2020). Publicado: 20 de dezembro de 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Vacinas SARS-CoV-2 em desenvolvimento. Nature volume 586, páginas 516-527 (2020). Publicado: 23 de setembro de 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Emergence of Drift Variants That May Affect COVID-19 Vaccine Development and Antibody Treatment. Pathogens 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. News Briefing. Covid-19: Nova variante do coronavírus é identificada no Reino Unido. Publicado em 16 de dezembro de 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Fruitful Neutralizing Antibody Pipeline traz esperança para derrotar SARS-Cov-2. Trends in Pharmacological Sciences. Volume 41, edição 11, novembro de 2020, páginas 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anticorpos monoclonais neutralizantes anti-SARS-CoV-2: clinica pipeline. mAbs Volume 12, 2020 - Edição 1. Publicado online: 15 de dezembro de 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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